[发明专利]吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物作为免疫抑制剂

摘要

本发明涉及式(I)的化合物，其中R1，R2和R3如说明书中所定义。该化合物可用作蛋白激酶如酶JanusKinase3的抑制剂。

主权项

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是下式的基团其中y是0、1或2；R4选自氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，其中烷基、链烯基和炔基任选地被下列基团取代：氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，硝基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基；或R4是(C3-C10)环烷基，其中该环烷基任选地被下列基团取代：氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰基氨基；R5是(C2-C9)杂环烷基，其中该杂环烷基必须被1至5个下列的基团取代：羧基，氰基，氨基，氘，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO-NH，(C1-C6)烷基氨基-CO-，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰基氧(C1-C6)烷基，硝基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，硝基(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰基氨基，(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基，氨基(C1-C6)酰基，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基，R15R16N-CO-O-，R15R16N-CO-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S(O)m，R15R16NS(O)m，R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基，R15S(O)mR16N，R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m是0、1或2且R15和R16各自选自氢或(C1-C6)烷基；以及下式基团：其中a是0、1、2、3或4；b、c、e、f和g各自是0或1；d是0、1、2、或3；X是S(O)n其中n是0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y是S(O)n其中n是0、1或2；或羰基；和Z是羰基，C(O)O-，C(O)NR-，其中R是氢或(C1-C6)烷基；或Z是S(O)n其中n是0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10和R11各自选自下列的基团：氢或(C1-C6)烷基，该烷基任选地被下列基团取代：氘，羟基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)酰基氧，(C1-C6)酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氰基，氰基(C1-C6)烷基，三氟甲基(C1-C6)烷基，硝基，硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰基氨基；R12是(C6-C10)芳基，(C2-C9)杂芳基，(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环烷基，其中芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基任选地被1至4个下列基团取代：氢，氘，氨基，卤代，氧代，羟基，硝基，羧基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，(C1-C6)烷基-CO-NH-，(C1-C6)烷氧基-CO-NH-，(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷氧基，苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基，氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO-NH-，(C1-C6)烷基-CO-NH-，氰基，(C5-C9)杂环烷基，氨基-CO-NH-，(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-，((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-，(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-，(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-，(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氰基，(C1-C6)烷基羧基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基羧基，磺酰氨基，氨基磺酰基，磺酰氨基(C1-C6)烷基，磺酰氨基羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰氨基，(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰氨基，(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰氨基，(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C1-C6)烷硫基，(C6-C10)芳硫基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C6-C10)芳基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷氧基-CO-NH-，(C1-C6)烷基氨基-CO-，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中R12上任选被取代的杂芳基，杂环烷基和芳基还可被1至3个下列的取代基取代：卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-CO-NH-，(C1-C6)烷氧基-CO-NH-，(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷氧基，苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基，氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO-NH-，(C1-C6)烷基-CO-NH-，氰基，(C5-C9)杂环烷基，氨基-CO-NH-，(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-，((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-，(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-，(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-，(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基和(C2-C9)杂环烷基；R2和R3各自独立地选自下列基团：氢，氘，氨基，卤素，羟基，硝基，羧基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，其中烷基，烷氧基或环烷基任选地被1至3个选自下列的基团取代：卤素，羟基，羧基，氨基(C1-C6)烷基硫代基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基；或者R2和R3各自独立地是(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷氧基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C1-C6)烷硫基，(C6-C10)芳硫基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C6-C10)芳基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷氧基-CO-NH-，(C1-C6)烷基氨基-CO-，(C5-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中杂芳基，杂环烷基和芳基任选地被1至3个下列基团取代：卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-CO-NH-，(C1-C6)烷氧基-CO-NH-，(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷氧基，苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基，氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-CO-NH-，(C1-C6)烷基-CO-NH-，氰基，(C5-C9)杂环烷基，氨基-CO-NH-，(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-，((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-，(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-，(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-，(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基；条件是，R5必须被式II的基团取代。