[发明专利]作为酶DPP－IV的抑制剂的杂环化合物

摘要

本发明涉及酶DPP－IV的治疗活性和选择性抑制剂，包含这些化合物的药物组合物和这些化合物用于治疗与由DPP－IV导致失活的蛋白质有关的疾病，如II型糖尿病和肥胖的用途和制备用于上述治疗的药物的用途，以及治疗与由DPP－IV导致失活的蛋白质有关的疾病、如II型糖尿病和肥胖的方法。

主权项

1.式I的化合物：其中，n和m独立地为1或2；R1为C＝O、C＝S、C1-C2烷基、C2链烯基、C2炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C3烷基，其中，各个烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C3烷基任选独立地被一个或多个R4取代；R2为H、C1-C7烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基-C1-C3烷基、杂芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、-SH、-SR5、-SOR5、-SO2R5、羧基、-CO2R4、-CON(R5)2、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、杂芳氧基，其中，各个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C3烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基或杂芳氧基任选独立地被一个或多个R11取代；R3为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基-C1-C3烷基、杂芳基、C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、羧基、氰基、硝基、卤素、羟基，其中，每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、杂芳基-C1-C3烷基、杂芳基或烷基-O-烷基任选独立地为被一个或多个R12取代，结合到同一碳原子上的两个R3可以形成螺环系；R4、R11、R12和R17独立地为C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、N(R13)2、＝O、＝S、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、芳氧基、杂芳氧基，其中每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基或杂芳氧基任选独立地被一个或多个R8取代，结合到同一碳原子上的两个R4可以形成螺杂环系，优选乙内酰脲、海硫因、噁唑烷-2，5-二酮；R5为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、芳基-C1-C5烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C5烷基，其中，每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基任选独立地被一个或多个R14取代；R6为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基，其中，每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被一个或多个R15取代；R7为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基，其中，每一个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被一个或多个R16取代；R8、R14、R15和R16独立地为H、硝基、-OCH3、氰基、卤素、-OH、-SH、-SCH3；R9为H、卤素、C1-C10烷基或芳基，其中，烷基或芳基任选独立地被一个或多个R17取代；R10为H、卤素；或R9和R10可以连接形成环丙基环；R13为H、C1-C10烷基或芳基；或者所述化合物与药学上可接受的酸或碱形成的盐；除了以下的化合物：1，3-二甲基-7-(2-氧代-丙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氢-嘌呤-2.6-二酮，1，3，1’，3’，7’-五甲基-8-哌嗪-1-基-3，7，3’，7’-四氢-7，8’-亚甲基-双-嘌呤-2，6-二酮，3，4，5-三甲氧基-苯甲酸2-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基)-乙酯，7-[2-羟基-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙基]-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，7-[2-羟基-2-(4-硝基-苯基)-乙基1-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7，8，9-四氢-嘌呤-2，6-二酮，7-苄基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，7-(4-氯-苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，7-(2-氯-苄基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，7-乙基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-8-哌嗪-1-基-1，7-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-7-(3-甲基-丁基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，7-丁基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-7-(3-苯基-丙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，7-丁-2-烯基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，7-(3-氯-丁-2-烯基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，7-庚基-3-甲基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-7-(1-苯基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-7-(3-甲基-苄基)-8-哌嗪-1-基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，3-甲基-7-丙基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，和3-甲基-7-戊基-8-哌嗪-1-基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。