[发明专利]新的bispidine化合物及其在治疗心律失常中的应用

摘要

本发明提供了式(I)化合物，其中R1、R2、R3a、R3b和R41－R46具有说明书中给出的含义，所述化合物可用于预防和治疗心律失常，特别是心房和心室心律失常。

主权项

1.式I化合物或其可药用衍生物其中R1代表式Ia所示结构片段R4代表H、卤素、C1-4烷基、-D-OR7、-D-N(R8)R9，或者R4与R5一起代表＝O；R5代表H、C1-4烷基，或者R5与R4一起代表＝O；D代表一个键或C1-4亚烷基；R7代表H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R10a、-C(O)OR10b或-C(O)N(R11a)R11b；R8代表H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R10a、-C(O)OR10、-S(O)2R10c、-[C(O)]nN(R11a)R11b或-C(NH)NH2；R9代表H、C1-6烷基、-E-芳基、或-C(O)R10d；在每次使用时，E代表一个键或C1-4亚烷基；在每次使用时，R10a至R10d分别独立地代表C1-6烷基(任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端：卤素、芳基和Het2)、芳基、Het3，或者R10a和R10d独立地代表H；在每次使用时，R11a和R11b分别独立地地代表H、C1-6烷基(任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端：卤素、芳基和Het4)、芳基、Het5，或者R11a和R11b一起代表C3-7亚烷基，其中所述亚烷基可任选被氧原子间隔；n代表1或2；A代表-G-、-J-N(R12)-或-J-O-(其中在后两个基团中，J连接在bispidine氮原子上)；B代表-L-、-L-N(R13)-、-N(R13)-L-、-L-S(O)p-或-L-O-(其中在后两个基团中，L连接在携带R4和R5的碳原子上)；G代表一个键或C1-6亚烷基；J代表C2-6亚烷基；L代表一个键或C1-4亚烷基；p代表0、1或2；R12和R13独立地代表H或C1-4烷基；R6代表芳基、Het6(这两个基团都任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端(如果适当的话)：-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选以-N(H)C(O)OR14a作为末端)、C1-6烷氧基、芳基、Het7、-N(R15a)R15b、-C(O)R15c、-C(O)OR15d、-C(O)N(R15e)R15f、-N(R15g)C(O)R15h、-N(R15i)C(O)N(R15j)R15k、-N(R15m)S(O)2R14b、-S(O)qR14c、-OS(O)2R14d和-S(O)2N(R15n)R15p)，或者当R4和R5一起代表＝O时，R6可代表C1-6烷基；q代表0、1或2；R2代表-CN、Het8、-C(O)R16、-C(S)OR17、-C(S)N(R18)R19、-[C(O)]2N(R20a)R2b、-[C(O)]2OR21、-S(O)2R22、-S(O)2N(R23)R24、-C(＝N-CN)N(R25)R26、-C(＝N-CN)OR27或C1-12烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端：-C(O)R28、-C(O)N(R29a)R29b、-N(R30)R31、-OR32、-S(O)rR33、卤素、-CN、硝基、芳基和Het9)；R16代表H、芳基、Het10或C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端：卤素、-OH、-CN、-N(R34)R35、芳基和Het11)；R34代表H、C1-6烷基、芳基、Het12、-C(O)R36a或-C(O)OR36b；R18代表H、芳基、Het13、-C(O)R36a、-C(O)OR36b或C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端：卤素、-OH、-CN、-C(O)R36a和-C(O)OR36b)；R22代表Het14、芳基、或C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端：卤素、-OH、-CN、Het15和芳基)；R23代表H、C1-6烷基、芳基、Het16、-C(O)R36a、-C(O)OR36b或-C(O)SR36b；R25代表H或C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端：卤素、-OH、-CN、C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端：C1-4烷基和-OH)、C1-6烷氧基和芳基)；R27代表C1-6烷基或芳基；R28代表H、C1-6烷基、芳基或Het17；R29a和R29b独立地代表H、C1-6烷基、芳基或Het18；R30代表H、C1-6烷基、芳基、Het19、-C(O)R37a、-C(O)OR37b或-C(O)N(R37c)R37d；R31代表H、C1-6烷基、芳基或Het20；R32代表H、C1-6烷基、芳基、Het21、-C(O)R37a、-C(O)OR37b或-C(O)N(R37c)R37b；R33代表C1-6烷基、芳基或Het22；r代表0、1或2；在每次使用时，R36a和R36b分别独立地代表C1-6烷基，或者R36a代表H；在每次使用时，R37a至R37d分别独立地代表C1-6烷基、芳基或Het23，或者R37a、R37c和R37b独立地代表H；在每次使用时，Het1-Het23独立地代表包含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-12元杂环基；R3a和R3b独立地代表H、C1-4烷基、-OR38a、-SR39b、-N(R39)R38c，或者R3a和R3b一起代表C3-5亚烷基、-O-Z-O-、-O-Z-S-或-S-Z-S-；R39代表H、C1-6烷基或如上所定义的式Ia所示结构片段；Z代表任选被一个或多个C1-4烷基取代的C2-3亚烷基；R41-R46独立地代表H或C1-3烷基；R14a-R14d、R17和R21独立地代表C1-6烷基；R15a-R15p、R19、R20b、R24、R26、R35、R38a和R38a-R38c独立地代表H或C1-6烷基；其中除非另有说明，否则每个芳基和Het(Het1-Het23)基团可任选被取代；条件是：(a)当R1代表式Ia所示结构片段，并且其中   R4和R5一起代表＝O；   A代表一个键时，   则B不代表一个键、-N(R13)-L-(其中基团-N(R13)-连接在   携带R4和R5的碳原子上)、-N(R13)-、-S(O)p-或-O-；(b)当R5代表H或C1-4烷基；并且   A代表-J-N(R12)-或-J-O-时，   则B不代表-N(R13)-L-、-N(R13)-、-S(O)p-或-O-；(c)当R4代表-D-OR7、-D-N(R8)R9，并且其中D代表一个键时，   则：(i)A不代表-J-N(R12)-或-J-O-；且(ii)B不代表-N(R13)-L-、-N(R13)-、-S(O)p-或-O-；(d)当R3a和R3b都代表H；   并且R1代表未取代的苄基时，   则R2不代表未取代的苄基或任选取代的苯甲酰基；和(e)所述化合物不是：(i)N1-苯基-3-(7-苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-   基)丙酰胺；(ii)3-苄基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-6，8-二    甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；(iii)3-苄基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-6-甲基     -3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；(iv)N-{2-(7-苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-1-    [(4-氰基-苯氧基)甲基]乙基}甲磺酰胺；(v)3-苄基-7-[3-(2-丙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)丙   基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；或(vi)7-苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-乙醇。