[发明专利]用作丙型肝炎病毒NS3－丝氨酸蛋白酶抑制剂的新型肽

摘要

本发明公开了具有HCV蛋白酶抑制活性的新型化合物以及制备所述化合物的方法。在另一实施方案中，本发明公开了包含所述化合物的药用组合物以及将其用于治疗HCV蛋白酶相关性疾病的方法。

主权项

1.一种化合物，包括该化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体和前体药物，以及所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物具有式I所示的通用结构：式I其中：Y选自以下部分：烷基、烷基-芳基、杂烷基、杂芳基、芳基-杂芳基、烷基-杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基和杂环烷基氨基，前提是Y可以任选被X¹¹或X¹²取代；X¹¹为烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基、烷基杂芳基或杂芳基烷基，前提是X¹¹还可以任选被X¹²取代；X¹²为羟基、烷氧基、芳氧基、硫代基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、酰胺基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基，前提是所述烷基、烷氧基和芳基还可以任选被独立选自X¹²的部分取代；R¹为COR⁵或B(OR)₂，其中R⁵为H、OH、OR⁸、NR⁹R¹⁰、CF₃、C₂F₅、C₃F₇、CF₂R⁶、R⁶或COR⁷，其中R⁷为H、OH、OR⁸、CHR⁹R¹⁰或NR⁹R¹⁰，其中R⁶、R⁸、R⁹和R¹⁰独立选自以下基团：H、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、[CH(R^1’)]_pCOOR¹¹、[CH(R^1’)]_pCONR¹²R¹³、[CH(R^1’)]_pSO₂R¹¹、[CH(R^1’)]_pCOR¹¹、[CH(R^1’)]_pCH(OH)R¹¹、CH(R^1’)CONHCH(R^2’)COOR¹¹、CH(R^1’)CONHCH(R^2’)CONR¹²R¹³、CH(R^1’)CONHCH(R^2’)R’、CH(R^1’)CONHCH(R^2’)CONHCH(R^3’)COOR¹¹、CH(R^1’)CONHCH(R^2’)CONHCH(R^3’)CONR¹²R¹³、CH(R^1’)CONHCH(R^2’)CONHCH(R^3’)CONHCH(R^4’)COOR¹¹、CH(R^1’)CONHCH(R^2’)CONHCH(R^3’)CONHCH(R^4’)CONR¹²R¹³、CH(R^1’)CONHCH(R^2’)CONHCH(R^3’)CONHCH(R^4’)CONHCH(R^5’)COOR¹¹CH(R^1’)CONHCH(R^2’)CONHCH(R^3’)CONHCH(R^4’)CONHCH(R^5’)CONR¹²R¹³，其中R^1’、R^2’、R^3’、R^4’、R^5’、R¹¹、R¹²、R¹³和R’独立选自以下基团：H、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、烷基-芳基、烷基-杂芳基、芳基-烷基和杂芳烷基；Z选自O、N、CH或CR；W可以存在或者不存在，当W存在时，W选自C＝O、C＝S、C(＝N-CN)或SO₂；Q可以存在或者不存在，当Q存在时，Q为CH、N、P、(CH₂)_p、(CHR)_p、(CRR’)_p、O、NR、S或SO₂；当Q不存在时，M可以存在或不存在；当Q和M不存在时，A直接连结到L；A为O、CH₂、(CHR)_p、(CHR-CHR’)_p、(CRR’)_p、NR、S、SO₂或化学键；E为CH、N、CR或朝向A、L或G的双键；G可以存在或不存在，当G存在时，G为(CH₂)_p、(CHR)_p或(CRR’)_p；当G不存在时，则J存在并且E直接连结到G连结的式I碳原子上；J可以存在或不存在，当J存在时，J为(CH₂)_p、(CHR)_p或(CRR’)_p、SO₂、NH、NR或O；当J不存在时，则G存在并且E直接连结到连结J的式I所示氮原子上；L可以存在或不存在，当L存在时，L为CH、CR、O、S或NR；当L不存在时，则M可以存在或不存在；当M存在而L不存在时，则M直接独立连结到E，并且J直接独立连结到E；M可以存在或不存在，当M存在时，M为O、NR、S、SO₂、(CH₂)_p、(CHR)_p(CHR-CHR’)_p或(CRR’)_p；p为数字0-6；R、R’、R²、R³和R⁴独立选自以下基团：H；C₁-C₁₀烷基；C₂-C₁₀链烯基；C₃-C₈环烷基；C₃-C₈杂环烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、卤素；(环烷基)烷基和(杂环烷基)烷基，其中所述环烷基由3-8个碳原子和0-6个氧、氮、硫或磷原子组成，并且所述烷基具有1-6个碳原子；芳基；杂芳基；烷基-芳基；以及烷基-杂芳基；其中所述烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基部分可任选进行化学上适当的取代，所述术语“取代”指任选并且化学上适当的被1个或多个选自以下的部分取代：烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、卤素、羟基、硫代基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、亚磺酰氨基、亚砜、砜、磺酰脲、酰肼和异羟肟酸酯；进一步，其中所述N-C-G-E-L-J-N单元为五元或六元环结构，前提是：当所述N-C-G-E-L-J-N单元为五元环结构，或当式I中包括N、C、G、E、L、J、N、A、Q和M的双环结构为五元环结构时，则所述五元环结构没有羰基作为环的一部分。