[发明专利]黑皮素受体配体

摘要

本发明公开了具有式(I)结构的MC－4和/或MC－3受体配体：式(I)中R²、R⁴、R^4′、R⁵、R⁶、R^6′、R⁷、R⁸、R^8′、R⁹、R^9′、R¹⁰、Ar、Z¹、Z²、Z³、X、B、D、p、q、r和s如说明书和权利要求书中所描述，及其旋光异构体、非对映体或对映体；其药物学上可接受的盐、水合物和可生物水解的酯、酰胺或酰亚胺。本发明还公开了含有式(I)配体的药物组合物，治疗由MC－4/MC－3受体介入的疾病的方法，如在说明书发明详述一节中所述。

主权项

1.具有式(I)结构的化合物：式(I)式中(A)X选自氢、氟、芳氧基、酰氧基、OR¹、SR¹、-NR¹R^1′和-CHR¹R^1′，其中R¹和R^1′独立地选自氢、烷基和酰基；(B)(1)每个R²独立地选自氢、烷基卤和杂烷基；或(2)(a)两个相连的R²基团，或两个相连的R²与R³基团，可以结合在一起形成3至8元碳环或杂环；或(b)与连接X和Z¹的碳原子结合的R²与R⁵基团可以任选地结合在一起形成与苯环J稠合的碳环或杂环；或(c)与连接环Ar的碳原子结合的R²可以与R⁷结合在一起形成与环Ar稠合的环；或(d)与连接Z²和Z³的碳原子结合的R²可以任选地与R⁸结合在一起形成碳环或杂环；或(e)与连接Z³和D的碳原子结合的R²可以任选地与R¹⁰结合在一起形成碳环或杂环；(C)每个Z¹、Z²和Z³独立地选自-OC(R³)(R^3a)-；-C(R³)(R^3a)O-；-S(O)_aC(R³)(R^3a)-，式中a是0、1或2；-C(R³)(R^3a)S(O)_b-，式中b是0、1或2；-N(R^3e)C(R³)(R^3a)-；-C(R³)(R^3a)N(R^3e)-；-C(O)N(R^3d)-；-N(R^3d)C(O)-；-C(O)C(R³)(R^3a)-；-C(R³)(R^3a)C(O)-；-C(R³)(R^3a)C(R^3b)(R^3c)-；-C(R³)＝C(R^3a)-；-C≡C-；-SO₂N(R^3d)-；-N(R^3d)SO₂-；-C(R³)(R^3a)P(＝O)(OR^3f)-；-P(＝O)(OR^3f)C(R³)(R^3a)-；-N(R^3d)P(＝O)(OR^3f)-；-P(＝O)(O^3f)N(R^3d)-；-P(＝O)(OR^3f)O-；-O-P(＝O)(OR³¹)-；具有3至8个环原子的环烷基和具有4至8个环原子的杂环烷基；其中(1)每个R³、R^3aR^3b和R^3c，如果存在，则独立地选自氢、羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、硫羟基、烷硫基、酰硫基、芳硫基、氨基、烷氨基、酰氨基和烷基；(2)R^3d，如果存在，则选自氢、烷基和芳基；(3)R^3e，如果存在，则选自氢、烷基、芳基和酰基；以及(4)R^3f，如果存在，则选自氢和烷基；(D)p是0、1、2、3、4或5；其中(1)当p大于0时，每个R⁴和R^4′独立地选自氢、烷基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基和酰氨基；(2)当p大于1时，两个R⁴基团与和它们相连的碳原子可以结合在一起形成杂环烷基、环烷基或芳基环；以及(3)当p大于1时，在两个毗邻碳原子上的R⁴基团可以去除，这样就在两个毗邻的碳原子之间形成双键，或者在两个毗邻碳原子上的R⁴和R^4′基团也可以去除，这样就在两个毗邻的碳原子之间形成了三键；(E)R⁵表示苯环J上的5个取代基(即2-6位)，其中每个R⁵独立地选自氢、羟基、卤素、硫羟基、-OR¹²、-SR¹²、-SO₂N(R¹²)(R^12′)、-N(R¹²)(R^12′)、烷基、酰基、链烯基、链炔基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环基和杂环烷基；其中每个R¹²和R^12′独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或者两个R⁵基团可以任选地结合在一起形成与苯环J稠合的碳环或杂环；(F)q是0、1、2、3、4或5；其中(1)当q大于0时，每个R⁶和R^6′独立地选自氢、烷基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基和酰氨基；(2)当q大于1时，两个R⁶基团与和它们相连的碳原子可以结合在一起形成杂环烷基、环烷基或芳基环；以及(3)当q大于1时，在两个毗邻碳原子上的R⁶基团可以去除，这样就在两个毗邻的碳原子之间形成双键，或者在两个毗邻碳原子上的R⁶和R^6′基团也可以去除，这样就在两个毗邻的碳原子之间形成了三键；(G)Ar是选自苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡咯基和吡啶基的芳基或杂芳基；(H)R⁷表示环Ar上的取代基，其中每个R⁷独立地选自氢、卤素、-NR¹³R^13′、烷基、酰基、链烯基、链炔基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；其中每个R¹³和R^13′独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或者两个R⁷基团可以任选地结合在一起形成与环Ar稠合的碳环或杂环；(I)r是0、1、2、3、4、5、6或7；其中(1)每个R⁸和R^8′独立地选自氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基和氨基；(2)当r大于1时，两个R⁸基团与和它们相连的碳原子可以结合在一起形成杂环烷基、环烷基或芳基环；以及(3)当r大于1时，在两个毗邻碳原子上的R⁸基团可以去除，这样就在两个毗邻的碳原子之间形成双键，或者在两个毗邻碳原子上的R⁸和R^8′基团也可以去除，这样就在两个毗邻的碳原子之间形成了三键；(J)B选自-N(R¹⁴)C(＝NR¹⁵＝O、或＝S)NR¹⁶R¹⁷、-NR²⁰R²¹、氰基(-CN)、杂芳基环例如噻吩、烷基或二烷基胺、含有至少一个环上氮原子的杂芳基环和含有至少一个环上氮原子的杂环烷基环，其中R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R²⁰和R²¹独立地选自氢、烷基、链烯基和链炔基；其中两个或多个R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷的组合还可以任选地与和它们相连的原子结合在一起，形成单环或双环；优选的是-N(R¹⁴)C(＝NR¹⁵)NR¹⁶R¹⁷、氰基、N(R¹⁴)C(＝O)NR¹⁶R¹⁷、含有至少一个环上氮原子的杂芳基环和含有至少一个环上氮原子的杂环烷基环。更优选的是-N(R¹⁴)C(＝NR¹⁵)NR¹⁶R¹⁷、-N(R¹⁴)C(＝O)NR¹⁶R¹⁷、氰基和三唑基与咪唑基。(D)s是0、1、2、3、4或5；其中(1)当s大于0时，每个R⁹和R^9′独立地选自氢、烷基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基和酰氨基；(2)当s大于1时，两个R⁹基团与和它们相连的碳原子可以结合在一起形成杂环烷基、环烷基或芳基环；以及(3)当s大于1时，在两个毗邻碳原子上的R⁹基团可以去除，这样就在两个毗邻的碳原子之间形成双键，或者在两个毗邻碳原子上的R⁹和R^9′基团也可以去除，这样就在两个毗邻的碳原子之间形成了三键；(L)R¹⁰选自可任选取代的双环芳基环和可任选取代的双环杂芳基环；并且(M)D独立地选自氢、氟、羟基、硫羟基、酰硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、酰氧基、氰基、氨基、酰氨基、-C(O)R¹¹和-C(S)R¹¹；其中R¹¹选自羟基；烷氧基；氨基；烷氨基；-NHOR¹⁸，其中R¹⁸选自氢和烷基；-N(R¹⁹)CH₂C(O)NH₂，其中R¹⁹是烷基；-NHCH₂CH₂OH；-N(CH₃)CH₂CH₂OH；和-NHNHC(＝Y)NH₂，其中Y选自O、S和NH；并且(N)其中如果至少一个Z¹、Z²或Z³不是-C(O)N(R^3d)-或-N(R^3d)C(O)-，则X和D可以任选地通过包括所有的共价键或共价键和离子键的连结部分L连接在一起，形成环状肽的类似物；或其旋光异构体、非对映体或对映体；其药物学上可接受的盐、水合物或可生物水解的酯、酰胺或酰亚胺。