[发明专利]作为蛋白酶抑制剂的氨基吡啶基－,氨基胍基－和烷氧基胍基－取代苯基乙酰胺

摘要

描述了苯基乙酰胺化合物，包括通式(I)的化合物：或它的溶剂化物，水合物或可药用的盐；其中R³－R⁶，R¹¹，B，Y和W是在说明书中说明。本发明的化合物是蛋白酶类，尤其胰蛋白酶状丝氨酸蛋白酶，如凝血酶和因子Xa的有效抑制剂。描述了用于抑制血小板损失，抑制血小板聚集体的形成，抑制血纤蛋白的形成，抑制血栓形成，和抑制栓子形成的组合物。本发明化合物的其它用途是作为被包埋于或以物理方式连接于材料中的抗凝剂，该材料可用于制造在血收集、血液循环和血储存中使用的装置，如导管，血液透析机，血收集注射器和管，血线和支架。另外，化合物能够可检测地标记和用于血栓的活体内成象。

主权项

1.通式I的化合物：或它的溶剂化物，水合物或可药用的盐；其中：W是氢，R¹，R¹OC(O)，R¹C(O)，R¹(CH₂)sNHC(O)，R¹S(O)₂，或(R¹)₂CH(CH₂)sNHC(O)，其中s是0-4；R¹是R²，R²(CH₂)tC(R¹²)₂，其中t是0-3，并且各R¹²能够是相同的或不同的，(R²)(OR¹²)CH(CH₂)p，其中p是1-4，(R²)₂(OR¹²)C(CH₂)p，其中p是1-4，R²C(R¹²)₂(CH₂)t，其中t是0-3，并且各R¹²能够是相同的或不同的，其中(R¹²)₂还可以与C一起形成以C_3-9环烷基为代表的环，R²CF₂C(R¹²)₂(CH₂)q，其中q是0-2，并且各R¹²能够是相同的或不同的，其中(R¹²)₂还可以与C一起形成以C_3-9环烷基为代表的环，R²CH₂C(R¹²)₂(CH₂)q，其中q是0-2，并且各R¹²能够是相同的或不同的，其中(R¹²)₂还可以与C一起形成以C_3-9环烷基为代表的环，(R²)₂CH(CH₂)r，其中r是0-4和各R²能够是相同的或不同的，并且其中(R²)₂也能够与CH形成环，该环的代表有：C_3-9环烷基，C_7-12二环烷基，C_10-16三环烷基，或5-到7-员单环或二环的杂环，后者能够是饱和的或不饱和的，并且它含有1至3个选自N，O和S中的杂原子，R²O(CH₂)p，其中p是2-4，(R²)₂CF(CH₂)r，其中r是0-4和各R¹²能够是相同的不同的，其中(R¹²)₂还可以与C一起形成环，该环的代表有C_3-9环烷基，C_7-12二环烷基，C_10-16三环烷基，或5-到7-员单环或二环的杂环，后者能够是饱和的或不饱和的，并且它含有1-3个选自N，O和S中的杂原子，其中s是0或1，或R²CF₂C(R¹²)₂；R²是苯基，萘基，或联苯，其中每一个是未被取代的或被下列基团中的一个或多个取代：C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤素，羟基，CF₃，OCF₃，COOH，CONH₂或SO₂NH₂，5-到7-员单环族或9-到10-员二环族的饱和或不饱和杂环或非杂环，其中该杂环含有1-4个选自N，O和S中的杂原子，并且其中该杂环或非杂环是未被取代的或被卤素或羟基取代，C_1-12烷基，未被取代的或被下列基团中的一个或多个取代：羟基，COOH，氨基，任选C_1-3烷基取代的芳基，C_3-9环烷基，CF₃，N(CH₃)₂，杂芳基，或杂环烷基，CF₃，C_3-9环烷基，未被取代的或被芳基取代，C_7-12二环烷基，或C_10-16三环烷基；Y是-NH-或-O-；R³，R⁴，R⁵和R⁶独立地是氢，烷基，环烷基，链烯基，炔基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳基，卤代烷基，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，卤素，卤代烷氧基，羟烷基，氰基，硝基，-CO₂R^x，-CH₂OR^x或-OR^x，其中R^x在每种情况下独立地是氢，C_1-12烷基或C_3-9环烷基中的一个，其中该C_1-12烷基或C_3-9环烷基可以任选具有一个或多个不饱和键；R¹¹是氢，烷基，或链烯基；R¹²是氢或卤素，苯基，萘基，或联苯，其中每一个是未被取代的或被下列基团中的一个或多个取代：C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤素，羟基，CF₃，OCF₃，COOH，或CONH₂，5-到7-员单环族或9-到10-员二环族的杂环，它能够是饱和或不饱和的，并且它含有1-4个选自N，O和S中的杂原子，C_1-12烷基，未被取代的或被下列基团中的一个或多个取代：羟基，COOH，氨基，C_6-14芳基，杂芳基，或杂环烷基，CF₃，C_3-9环烷基，C_7-12二环烷基，或C_10-16三环烷基；B是选自：或其中R⁷，R⁸，R⁹，和R¹⁰独立地是氢，烷基，芳烷基，芳基，羟烷基，氨基烷基，单烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基或羧基烷基；或R⁷和R⁸联在一起形成-(CH₂)_u-，其中u是2到7，优选2到5，而R⁹和R¹⁰如以上所定义；或R⁹和R¹⁰联在一起形成-(CH₂)v-，其中v是2到7，优选2到5，而R⁷和R⁸如以上所定义；或R⁷和R⁹联在一起形成-(CH₂)y-，其中y是0(一个键)或1-7，优选0-4，而R⁸和R¹⁰如以上所定义；X是-O-，-NR¹⁸-，或-CH＝N-(其中N键接于NR¹³上)，其中R¹⁸是氢，烷基，环烷基或芳基，其中该烷基、环烷基或芳基任选被氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基，羟基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳基，杂芳基，酰氨基，氰基或三氟甲基取代；R^a，R^b和R^c独立地是氢，烷基，羟基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，烷氧基羰基氧基，氰基或-CO₂R^w，其中R^w是C_1-12烷基，C_3-9环烷基，C_6-14芳基，C_6-14芳基(C_1-12)烷基，或其中R^e和R^f独立地是氢，C_1-6烷基，C_2-6链烯基或C_6-14芳基，R^g是氢，C_1-6烷基，C_2-6链烯基或C_6-14芳基，R^h是氢，C_1-6烷基，C_2-6链烯基或C_6-14芳基，和Rⁱ是C_6-14芳基(C_1-12)烷基或C_1-6烷基；n是0到8；和m是0到6；R¹³是氢，烷基，链烯基，芳烷基，芳基，羟烷基，氨基烷基，单烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基或羧基烷基；R¹⁴和R¹⁵独立地是氢，烷基，环烷基，卤素或烷氧基；和R¹⁶和R¹⁷独立地是氢，烷基，羟基，烷氧基，芳氧基，烷氧基羰基，氰基或-CO₂R^j，其中R^j是C_1-12烷基，C_3-9环烷基，C_6-14芳基，C_6-14芳基(C_1-12)烷基，卤代(C_1-12)烷基，或其中R^e、R^f和R^g独立地是氢或C_1-12烷基。