[发明专利]治疗骨质疏松的EP4受体选择性激动剂

摘要

本发明涉及式(I)的EP4受体选择性前列腺素激动剂，其中R²、X、Z和Q是如说明书所定义的。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物。本发明还涉及治疗哺乳动物表现骨质量低的病症的方法，具体为骨质疏松、虚弱、骨质疏松性骨折、骨缺陷、儿童特发性骨丢失、牙槽骨丢失、下颌骨丢失、骨折、骨切开术、与牙周炎有关的骨丢失、或假体向内生长，该方法包含将这些化合物给药。

主权项

1、式I化合物其前体药物、所述化合物与所述前体药物的药学上可接受的盐，或所述化合物、前体药物与盐的立体异构体与非对映体混合物，其中虚线是一条键或者没有键；X是-CH₂-或O；Z是-(CH₂)₃-、噻吩基、噻唑基或苯基，其条件是若X是O，则Z是苯基；Q是羧基、(C₁-C₄)烷氧基羰基或四唑基；R²是-Ar或-Ar¹-V-Ar²；V是一条键、-O-、-OCH₂-或-CH₂O-；Ar是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可选择性地具有一至四个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者是二环的环，由两个独立地稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成，独立地可选择性地具有一至四个独立地选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环或二环的环可选择性地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；Ar¹和Ar²各自独立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可选择性地具有一至四个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，所述部分或完全饱和的环可选择性地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；所述Ar部分如果是单环的，可选择性地在一个环上的碳或氮被取代，如果是二环的，可选择性地在一或两个环上的碳或氮被取代，每环具有至多三个取代基，各自独立地选自羟基、卤素、羧基、(C₁-C₇)烷氧基、(C₁-C₄)烷氧基(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₇)烷基、(C₂-C₇)链烯基、(C₃-C₇)环烷基、(C₃-C₇)环烷基(C₁-C₄)烷基、(C₃-C₇)环烷基(C₁-C₄)烷酰基、甲酰基、(C₁-C₈)烷酰基、(C₁-C₆)烷酰基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₄)烷酰氨基、(C₁-C₄)烷氧基碳酰氨基、羟基磺酰基、氨基碳酰氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C₁-C₄)烷基取代的氨基碳酰氨基、磺酰氨基、(C₁-C₄)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C₁-C₄)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C₁-C₄)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C₁-C₆)烷硫基、(C₁-C₆)烷基亚磺酰基、(C₁-C₄)烷基磺酰基和单-N-或二-N，N-(C₁-C₄)烷基氨基亚磺酰基，其中在Ar的定义中所述烷基和烷氧基取代基可选择性地在碳上被至多三个氟取代；所述Ar¹和Ar²部分独立地可选择性地在碳或氮上被至多三个取代基取代，取代基各自独立地选自羟基、卤素、羧基、(C₁-C₇)烷氧基、(C₁-C₄)烷氧基(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₇)烷基、(C₂-C₇)链烯基、(C₃-C₇)环烷基、(C₃-C₇)环烷基(C₁-C₄)烷基、(C₃-C₇)环烷基(C₁-C₄)烷酰基、甲酰基、(C₁-C₈)烷酰基、(C₁-C₆)烷酰基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₄)烷酰氨基、(C₁-C₄)烷氧基碳酰氨基、羟基磺酰基、氨基碳酰氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C₁-C₄)烷基取代的氨基碳酰氨基、磺酰氨基、(C₁-C₄)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C₁-C₄)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C₁-C₄)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C₁-C₆)烷硫基、(C₁-C₆)烷基亚磺酰基、(C₁-C₄)烷基磺酰基和单-N-或二-N，N-(C₁-C₄)烷基氨基亚磺酰基，其中在Ar¹和Ar²的定义中所述烷基和烷氧基取代基可选择性地在碳上被至多三个氟取代；其条件是(a)若X是(CH₂)-，Z是-(CH₂)₃-，则R²不是噻吩基、苯基或被氯、氟、苯基、甲氧基、三氟甲基或(C₁-C₄)烷基单取代的苯基；和(b)若X是(CH₂)-，Z是-(CH₂)₃-，Q是羧基或(C₁-C₄)烷氧基羰基，则R²不是(i)(C₅-C₇)环烷基或(ii)苯基、噻吩基或呋喃基，各自可以可选择性地被一或两个取代基单取代或二取代，在后者情况下取代基独立地选自卤原子、可以被一或多个卤原子取代的具有1-3个碳原子的烷基和具有1-4个碳原子的烷氧基。