[发明专利]1,5－苯并硫氮杂化合物及其作为降血脂药的应用

摘要

本发明涉及式(I)化合物(其中各可变基团如说明书中定义)、其可药用的盐、溶剂化物、这些盐的溶剂化物和前药，以及它们作为回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制剂在治疗高脂血症方面的用途。本发明还描述了它们的制备方法和包含它们的药物组合物。

主权项

1.式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、这种盐的溶剂化物或前药：其中R^v和R^w独立地选自氢或C_1-6烷基；R¹和R²独立地选自C_1-6烷基；R^x和R^y独立地选自氢或C_1-6烷基，或者R^x和R^y之一为氢或C_1-6烷基，而另一个为氢或C_1-6烷氧基；R^z选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷酰基，C_1-6烷酰氧基，N-(C_1-6烷基)氨基，N，N-(C_1-6烷基)₂氨基，C_1-6烷酰基氨基，N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基，其中a为0-2的C_1-6烷基S(O)_a，C_1-6烷氧基羰基，C_1-6烷氧基羰基氨基，脲基，N’-(C_2-6烷基)脲基，N-(C_1-6烷基)脲基，N’，N’-(C_1-6烷基)₂脲基，N’-(C_1-6烷基)-N-(C_1-6烷基)脲基，N’，N’-(C_1-6烷基)₂-N-(C_1-6烷基)脲基，N-(C_1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基；v为0-5；R⁴和R⁵之一为式(IA)的基团：R³和R⁶以及R⁴和R⁵中的另一个独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C_1-6烷基，C_2-4链烯基，C_2-4炔基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷酰基，C_1-4烷酰氧基，N-(C_1-4烷基)氨基，N，N-(C_1-4烷基)₂氨基，C_1-4烷酰基氨基，N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基，其中a为0-2的C_1-4烷基S(O)_a，C_1-4烷氧基羰基，N-(C_1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基；其中R³和R⁶以及R⁴和R⁵中的另一个可任选地在碳上被一个或多个R¹⁶取代；D为-O-，-N(R^a)-，-S(O)_b-或-CH(R^a)-；其中R^a为氢或C_1-6烷基，且b为0-2；环A为芳基或杂芳基；其中环A任选被一个或多个选自R¹⁷的取代基取代；R⁷为氢，C_1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R⁷任选被一个或多个选自R²⁸的取代基取代；R⁸为氢或C_1-4烷基；R⁹为氢或C_1-4烷基；R¹⁰为氢，C_1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R¹⁰任选被一个或多个选自R¹⁹的取代基取代；R¹¹为羧基，磺基，亚磺基，膦酰基，四唑基，-P(O)(OR^c)(OR^d)，-P(O)(OH)(OR^c)，-P(O)(OH)(R^d)或-P(O)(OR^c)(R^d)，其中R^c和R^d独立选自C_1-6烷基；或者R¹¹为式(IB)的基团：其中；X为-N(R^q)-，-N(R^q)C(O)-，-O-，和-S(O)_a-；其中a为0-2，且R^q为氢或C_1-4烷基；R¹²为氢或C_1-4烷基；R¹³和R¹⁴独立地选自氢，C_1-4烷基，碳环基，杂环基或R²³；其中所述C_1-4烷基、碳环基或杂环基可独立地被一个或多个选自R²⁰的取代基任选取代；R¹⁵为羧基，磺基，亚磺基，膦酰基，四唑基，-P(O)(OR^e)(OR^f)，-P(O)(OH)(OR^e)，-P(O)(OH)(R^e)或-P(O)(OR^e)(R^f)，其中R^e和R^f独立选自C_1-6烷基；或者R¹⁵为式(IC)的基团：其中；R²⁴选自氢或C_1-4烷基；R²⁵选自氢，C_1-4烷基，碳环基，杂环基或R²⁷；其中所述C_1-4烷基、碳环基或杂环基可独立地被一个或多个选自R²⁸的取代基任选取代；R²⁶选自羧基，磺基，亚磺基，膦酰基，四唑基，-P(O)(OR^g)(OR^h)，-P(O)(OH)(OR^g)，-P(O)(OH)(R^g)或-P(O)(OR^g)(R^h)，其中R^g和R^h独立选自C_1-6烷基；p为1-3；其中每个R¹³的定义可以相同或不同；q为0-1；r为0-3；其中每个R¹⁴的定义可以相同或不同；m为0-2；其中每个R¹⁰的定义可以相同或不同；n为1-3；其中每个R⁷的定义可以相同或不同；z为0-3；其中每个R²⁵的定义可以相同或不同；R¹⁶，R¹⁷和R¹⁸独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C_1-4烷基，C_2-4链烯基，C_2-4炔基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷酰基，C_1-4烷酰氧基，N-(C_1-4烷基)氨基，N，N-(C_1-4烷基)₂氨基，C_1-4烷酰基氨基，N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基，其中a为0-2的C_1-4烷基S(O)_a，C_1-4烷氧基羰基，N-(C_1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基；其中R¹⁶，R¹⁷和R¹⁸可独立地在碳上被一个或多个R²¹任选取代；R¹⁹，R²⁰，R²³，R²⁷和R²⁸独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C_1-4烷基，C_2-4链烯基，C_2-4炔基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷酰基，C_1-4烷酰氧基，N-(C_1-4烷基)氨基，N，N-(C_1-4烷基)₂氨基，C_1-4烷酰基氨基，N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基，其中a为0-2的C_1-4烷基S(O)_a，C_1-4烷氧基羰基，N-(C_1-4烷基)氨磺酰基，N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基，碳环基，杂环基，磺基，亚磺基，脒基，膦酰基，-P(O)(OR^a)(OR^b)，-P(O)(OH)(OR^a)，-P(O)(OH)(R^a)或-P(O)(OR^a)(R^b)，其中R^a和R^b独立选自C_1-6烷基；其中R¹⁹，R²⁰，R²³，R²⁷和R²⁸可独立地在碳上被一个或多个R²²任选取代；R²¹和R²²独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基。