[发明专利]作为降血胆甾醇剂的糖取代的2－氮杂环丁烷酮

摘要

本发明公开了降低血胆甾醇作用的式I的糖取代的2－氮杂环丁烷酮化合物和通过施用所述化合物降低胆甾醇的方法、用于治疗或预防动脉粥样硬化的含有所述化合物的药物组合物以及糖取代的2－氮杂环丁烷酮胆甾醇降低剂和胆甾醇生物合成抑制剂的联用药物。

主权项

1.结构式I表示的化合物或其可药用盐：其中R²⁶选自：a)OH；b)OCH₃；c)氟；和d)氯；R¹选自-SO₃H；天然的和非天然的氨基酸，R、R^a和R^b独立地选自H、OH、卤素、-NH₂、叠氮基、(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)-烷氧基和-W-R³⁰；W独立地选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R³¹)-、-NH-C(O)-N(R³¹)-和-O-C(S)-N(R³¹)-；R²和R⁶独立地选自H、(C₁-C₆)烷基、芳基和芳基(C₁-C₆)烷基；R³、R⁴、R⁵、R⁷、R^3a和R^4a独立地选自H、(C₁-C₆)烷基、芳基(C₁-C₆)烷基、-C(O)(C₁-C₆)烷基和-C(O)芳基；R³⁰独立地选自R³²-取代的T、R³²-取代的-T-(C₁-C₆)烷基、R³²-取代的-(C₂-C₄)链烯基、R³²-取代的-(C₁-C₆)烷基、R³²-取代的-(C₃-C₇)环烷基和R³²-取代的-(C₃-C₇)环烷基(C₁-C₆)烷基；R³¹独立地选自H和(C₁-C₄)烷基；T独立地选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R³²独立地选自1-3个独立地选自下列的取代基：H、卤素、(C₁-C₄)烷基、-OH、苯氧基、-CF₃、-NO₂、(C₁-C₄)烷氧基、亚甲二氧基、氧代、(C₁-C₄)烷硫基、(C₁-C₄)烷基亚磺酰基、(C₁-C₄)烷基磺酰基、-N(CH₃)₂、-C(O)-NH(C₁-C₄)烷基、-C(O)-N((C₁-C₄)烷基)₂、-C(O)(C₁-C₄)烷基、-C(O)-(C₁-C₄)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R³²是共价键并且R³¹、与其相连的氮原子和R³²一起形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基，或者是(C₁-C₄)烷氧羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基；Ar¹是芳基或R¹⁰-取代的芳基；Ar²是芳基或R¹¹-取代的芳基；Q是-(CH₂)_q-，其中q是2-6，或者与氮杂环丁烷酮的3位环碳原子一起形成螺环基团R¹²是或R¹³和R¹⁴独立地选自-CH₂-、-CH(C₁-C₆烷基)-、-C(二-(C₁-C₆)烷基)、-CH＝CH-和-C(C₁-C₆烷基)＝CH-；或者R¹²与相邻的R¹³，或者R¹²与相邻的R¹⁴一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C₁-C₆烷基)-；a和b独立地是0、1、2或3，条件是二者不都是零；条件是当R¹³是-CH＝CH-或-C(C₁-C₆烷基)＝CH-时，a是1；条件是当R¹⁴是-CH＝CH-或-C(C₁-C₆烷基)＝CH-时，b是1；条件是当a是2或3时，各个R¹³可以相同或不同；以及条件是当b是2或3时，各个R¹⁴可以相同或不同；R¹⁰和R¹¹独立地选自1-3个独立地选自下列的取代基：(C₁-C₆)烷基、-OR¹⁹、-O(CO)R¹⁹、-O(CO)OR²¹、-O(CH₂)_1-5OR¹⁹、-O(CO)NR¹⁹R²⁰、-NR¹⁹R²⁰、-NR¹⁹(CO)R²⁰、-NR¹⁹(CO)OR²¹、NR¹⁹(CO)NR²⁰R²⁵、-NR¹⁹SO₂R²¹、-COOR¹⁹、-CONR¹⁹R²⁰、-COR¹⁹、SO₂NR¹⁹R²⁰、S(O)_0-2R²¹、-O(CH₂)_1-10-COOR¹⁹、-O(CH₂)_1-10CONR¹⁹R²⁰、-(C₁-C₆亚烷基)-COOR¹⁹、-CH＝CH-COOR¹⁹、-CF₃、-CN、-NO₂和卤素；Ar¹可以是吡啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；R¹⁹和R²⁰独立地选自H、(C₁-C₆)烷基、芳基和芳基-取代的(C₁-C₆)烷基；R²¹是(C₁-C₆)烷基、芳基或R²⁴-取代的芳基；R²²是H、(C₁-C₆)烷基、芳基(C₁-C₆)烷基、-C(O)R¹⁹或-COOR¹⁹；R²³和R²⁴独立地是1-3个独立地选自H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、-COOH、NO₂、-NR¹⁹R²⁰、-OH和卤素的基团；并且R²⁵是H、-OH或(C₁-C₆)烷氧基。