[发明专利]吡咯并三嗪和嘧啶化合物

摘要

式(I)或式(II)的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂以及它们在治疗焦虑症、抑郁症和其它精神性疾病、神经性疾病以及治疗免疫、心血管或与心脏相关疾病及与心理失调和精神压力有关的结肠过敏中的用途。

主权项

1.式(1)或(2)的化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐或前体药物形式：其中：A为N或CR；Z为N或CR2；Ar选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢化茚基、1，2-苯并吡喃基、3，4-二氢-1，2-苯并吡喃基、1，2，3，4-四氢化萘基，每个Ar任选被1-5个R4基团取代，每个Ar与不饱和的碳原子相连；R独立选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基；R1独立选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、C1-C12羟基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C10氰基烷基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、NR9R10、C1-C4烷基-NR9R10、NR9COR10、OR11、SH或S(O)nR12；R2选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4羟基烷基、卤素、CN、NR6R7、NR9COR10、-NR6S(O)nR7、S(O)nNR6R7、C1-C4卤代烷基、OR7、SH或S(O)nR12；R3选自-H、OR7、SH、S(O)nR13、COR7、CO2R7、OC(O)R13、NR8COR7、N(COR7)2、NR8CONR6R7、NR8CO2R13、NR6R7、NR6aR7a、N(OR7)R6、CONR6R7、芳基、杂芳基和杂环基，或-C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、C4-C12环烷基烷基或C6-C10环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基和杂环基；R4独立选自：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、NO2、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO(NOR9)R7、CO2R7或S(O)nR7，其中每个C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C4烷基、NO2、卤素、CN、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO2R7、CO(NOR9)R7或S(O)nR7；R6和R7、R6a和R7a独立选自：-H，-C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C10环烯基或C6-C14环烯基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、杂芳基或杂环基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a独立为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉，每个任选被1-3个C1-C4烷基取代；R8独立选自H或C1-C4烷基；R9和R10独立选自H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；R11选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C6环烷基；R12为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R13选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)-；R14选自C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基、C3-C8环烷基或C4-C12环烷基烷基，每个任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15、CONR16R15和C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基以及C1-C6烷基磺酰基；R15和R16独立选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C4-C16环烷基烷基，但是当为S(O)nR15时，R15不能为H；芳基为苯基或萘基，每个任选被1-5个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、2，3-二氢苯并噻吩基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个任选被1-5个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；杂环基为饱和或部分饱和的杂芳基，任选被1-5个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR15R16和CONR16R15；n独立为0、1或2，前提为：(1)当A为N，Z为CR2，R2为H，R3为-OR7或-OCOR13，R7为H时，R1不能为H、OH或SH；(2)当A为N，Z为CR2，R1为CH3或C2H5，R2为H，R3为-OH、H、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NHC4H9或N(C2H5)2时，Ar不能为苯基或间-CH3-苯基；(3)当A为N，Z为CR2，R2为H，Ar为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，R3为NR6aR7a时，R6a和R7a不能为H或烷基；(4)当A为N，Z为CR2，R2为SO2NR6R7时，R3不能为OH或SH；(5)当A为CR，Z为CR2时，R2不能为-NR6SO2R7或-SO2NR6R7；(6)当A为N，Z为CR2，R2为-NR6SO2R7或-SO2NR6R7时，R3不能为OH或SH；(7)当A为N，Z为CR2，R1为甲基或乙基，R2为H，R3为H、OH、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NH(n-C4H9)或N(C2H5)2时，Ar不能为未取代的苯基或间甲基苯基；(8)当A为CR，Z为CR2，R2为H、苯基或烷基，R3为NR8COR7，Ar为苯基或被苯硫基取代的苯基时，R7不能为芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C4烷基)；(9)当A为CR，Z为CR2，R2为H或烷基，Ar为苯基，R3为SR13或NR6aR7a时，R13不能为芳基或杂芳基，R6a和R7a不能为H或芳基；或(10)当A为CH，Z为CR2，R1为OR11，R2为H，R3为OR7，R7和R11都为H时，Ar不能为苯基、p-Br-苯基、p-Cl-苯基、p-NHCOCH3-苯基、p-CH3-苯基、吡啶基或萘基；(11)当A为CH，Z为CR2，R2为H，Ar为未取代的苯基，R3为CH3、C2H5、CF3或C6H4F时，R1不能为CF3或C2F5；(12)当A为CR，R为H，Z为CR2，R2为OH，R1和R3都为H时，Ar不能为苯基；(13)当A为CR，R为H，Z为CR2，R2为OH或NH2，R1和R3都为CH3时，Ar不能为4-苯基-3-氰基-2-氨基吡啶-2-基。