[发明专利]4型磷酸二酯酶抑制剂在治疗心肌疾病中的应用

摘要

本发明涉及4型磷酸二酯酶抑制剂在治疗心肌疾病中的用途。

主权项

1.以下化合物在制备治疗心肌疾病的药物中的用途a)EP0763534中公开的通式I化合物和它们的立体异构体和生理可接受的盐和溶剂化物其中B是1-4个N、O和/或S原子的芳香杂环，通过N或C键合，其可以是未取代的或被卤素、A和/或OA单、二或三取代，并也可与苯环或吡啶环稠合，Q不存在或是1-6个碳原子的亚烷基，X是CH₂、S或O，R¹和R²各自独立地是H或A，R³和R⁴各自独立地是-OH、OR⁵、-S-R⁵、-SO-R⁵、-SO₂-R⁵、卤素、亚甲基二氧基、-NO₂、-NH₂、-NHR⁵或NR⁵R⁶，R⁵和R⁶各自独立地是A、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-8个碳原子的亚甲基环烷基或具有2-8个碳原子的链烯基，A是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的1-10个碳原子的烷基，和卤素是F、Cl、Br或I；b)WO 99/65880中公开的通式I化合物和它们的生理可接受的盐和溶剂化物其中B是未取代的或被R³单-或多取代的苯环，Q不存在或是1-4个碳原子的亚烷基，R¹，R²各自独立地是-OR⁴、-S-R⁴、-SO-R⁴、-SO₂-R⁴或卤素，R¹和R²一起也可是-O-CH₂-O，R³是R⁴、卤素、OR⁴、OPh、-NO₂、-NHR⁴、-N(R⁴)₂、NHCOR⁴、NHSO₂R⁴或NHCOOR⁴，R⁴是A、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-10个碳原子的亚烷基环烷基或具有2-8个碳原子的链烯基，A是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的1-10个碳原子的烷基，和卤素是F、Cl、Br或I；c)在WO 00/26201中公开的通式I化合物和它们的生理可接受的盐和溶剂化物其中R¹，R²各自独立地是-OH、-OR⁵、-S-R⁵、-SO-R⁵、-SO₂-R⁵或卤素，R¹和R²一起也可是-O-CH₂-O，R³是NH₂、NHA、NAA′或具有1-4个N、O和/或S原子的饱和杂环，其可以是未取代的或被卤素、A和/或OA单-、二-或三-取代，Q不存在或具有1-10个碳原子的枝化或未枝化的亚烷基，R⁵是A、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-8个碳原子的亚烷基环烷基或具有2-8个碳原子的链烯基，A，A′各自独立地是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的1-10个碳原子的烷基，和卤素是F、Cl、Br或I；d)在WO 98/06704中公开的通式I化合物和它们的立体异构体和生理可接受的盐和溶剂化物其中B是A、OA、NH₂、NHA、NAA′或1-4个N、O和/或S原子的不饱和杂环，其可以是未取代的或被卤素、A和/或OA单、二或三取代，Q不存在或是1-6个碳原子的亚烷基，R¹，R²各自独立地是-OH、-OR⁵、-S-R⁵、-SO-R⁵、-SO₂-R⁵、卤素、-NO₂、-NHR⁵或-NHR⁵R⁶，R¹和R²一起也可是-O-CH₂-O，R³，R⁴各自独立地是H或A，R⁵，R⁶各自独立地是A、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-8个碳原子的亚甲基环烷基或具有2-8个碳原子的链烯基，A，A′各自独立地是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的1-10个碳原子的烷基，和卤素是F、Cl、Br或I；e)在WO 00/59890中公开的化合物和它们的生理可接受的盐和溶剂化物1-(4-脲基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-三氟乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-异丙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-丙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧苯基)-4-乙基-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧苯基)-4-乙基-1，4，5，6-四氢哒嗪和1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧苯基)-4-乙基-1，4，5，6-四氢哒嗪；f)在DE19604388中公开的通式I化合物和它们的立体异构体和生理可接受的盐和溶剂化物其中R¹，R²各自独立地是H或A，R³，R⁴各自独立地是-OH、OA、-S-A、-SO-A、-SO₂-A、卤素、亚甲二氧基、-NO₂、-NH₂、-NHA或-NAA′，A，A′各自独立地是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的1-10个碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基或4-8个碳原子的亚甲基环烷基，B是-Y-R⁵或-O-Y-R⁵，Q不存在或是1-4个碳原子的亚烷基，Y不存在或是1-10个碳原子的亚烷基，X是CH₂或S，R⁵是NH₂、NHA、NAA′或是具有至少一个N原子的3-8元饱和杂环，其中其他CH₂基团可以任意被NH、NA、S或O取代，其可以是未取代的或被A或OH单取代，卤素  是F、Cl、Br或I；g)在DE19932315中公开的通式I化合物和它们的生理可接受的盐和溶剂化物其中R¹，R²各自独立地是H、OH、OA、SA、SOA、SO₂A、F、Cl或A′₂N-(CH₂)_n-O-，R¹和R²一起也可是-O-CH₂-O，R³，R⁴各自独立地是H、A、卤素、OH、OA、NO₂、NHA、NA₂、CN、COOH、COOA、NHCOA、-NHSO₂A或NHCOOA，R⁵，R⁶各自独立地是H或1-6个碳原子的烷基，A是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的1-10个碳原子的烷基、是3-7个碳原子的环烷基、5-10个碳原子的亚烷基环烷或2-8个碳原子的链烯基，A′是1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，n是1、2、3或4，卤素  是F、Cl、Br或I；h)在EP0723962中公开的通式I化合物和它们的生理可接受的盐和溶剂化物其中R¹和R²各自独立地是H或A，R³和R⁴各自独立地是-OH、-OR¹⁰、-S-R¹⁰、-SO-R¹⁰、-SO₂-R¹⁰、卤素、亚甲基二氧基、-NO₂、-NH₂、-NHR¹⁰或-NR¹⁰R¹¹，R⁵是未取代的或被R⁶和/或R⁷单-或二取代的苯基，Q不存在或是1-6个碳原子的亚烷基，R⁶和R⁷各自独立地是NH₂、NR⁸R⁹、NHR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-NO₂、卤素、-CN、-OA、-COOH或-COOA，R⁸和R⁹各自独立地是H、被1-5个F和/或Cl原子取代的1-8个碳原子的酰基、-COOA、-S-A、-SO-A、SO₂-A、-CONH₂、-CONHA、-CONA₂、-CO-COOH、-CO-COOA、-CO-CONH₂、-CO-CONHA或-CO-CONA₂，A是被1-5个F和/或Cl原子取代的1-6个碳原子的烷基，R¹⁰和R¹¹各自独立地是A、3-7个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的亚甲基环烷基或2-8个碳原子的链烯基，和卤素是F、Cl、Br或I；i)在EP0738715中公开的通式I化合物和它们的生理可接受的盐和溶剂化物其中R¹，R²各自独立地是H或A，R³，R⁴各自独立地是-OH、-OR¹⁰、-S-R¹⁰、-SO-R¹⁰、-SO₂-R¹⁰、卤素、亚甲基二氧基、-NO₂、-NH₂、-NHR¹⁰或-NR¹⁰R¹¹，R⁵是未取代的或被R⁶和/或R⁷单-或二取代的苯基，Q不存在或是1-6个碳原子的亚烷基，R⁶和R⁷各自独立地是-NH₂、-NR⁸R⁹、-NHR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-NO₂、卤素、-CN、-OA、-COOH或-COOA，R⁸和R⁹各自独立地是H、可被1-5个F和/或Cl原子取代的1-8个碳原子的酰基、-COOA、-SO-A、SO₂-A、-CONH₂、-CONHA、-CONA₂、-CO-COOH、-CO-COOA、-CO-CONH₂、-CO-CONHA或-CO-CONA₂，A是被1-5个F和/或Cl原子取代的1-6个碳原子的烷基，R¹⁰和R¹¹各自独立地是A、3-7个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的亚甲基环烷基或2-8个碳原子的链烯基，和卤素是F、Cl、Br或I。