[发明专利]广谱的2－(取代－氨基)－苯并噻唑磺酰胺HIV蛋白酶抑制剂

摘要

本发明涉及式(I)的化合物，其N－氧化物，盐，立体异构体，外消旋混合物，前药，酯以及代谢产物，其中R₁和R₈均为H，任选取代的C_1－6烯基，C_3－7环烷基，芳基，Het¹，Het²；R₁也可以是符合式(R_11aR_11b)NC(R_10aR_10b)CR₉－的基团；t是0，1或2；R₂是H或C_1－6烷基；L是－C(＝O)－，－O－C(＝O)－，－NR₈－C(＝O)－，－O－C_1－6亚烷基－C(＝O)－，－NR₈－C_1－6亚烷基－C(＝O)－，－S(＝O)₂，－O－S(＝O)₂－，－NR₈－S(＝O)₂；R₃是C_1－6烷基，二(C_1－4烷基)氨基C(＝O)，C_3－7环烷基，C_3－7环烷基C_1－4烷基，或芳基C_1－4烷基；R₄是H，C_1－4烷基－OC(＝O)，羧基，氨基C(＝O)，单或二(C_1－4烷基)氨基C(＝O)，C_3－7环烷基，C _2－6烯基，C_2－6炔基，或任选取代的C_1－6烷基；A是C_1－6亚烷基，－C(＝O)－，－C(＝S)－，－S(＝O) ₂，C_1－6亚烷基－C(＝O)－，C_1－6亚烷基－C(＝S)－，或C_1－6亚烷基－S(＝O) ₂；R₅是H，OH，C_1－6烷基，Het¹C_1－6烷基，Het²C_1－6烷基，任选取代的氨基C_1－6烷基；R₆是C_1－6烷基氧，Het¹，Het¹O，Het²，Het²O，芳基，芳基氧，C_1－6烷氧基羰基氨基或氨基；在－A－是除了C_1－6亚烷基以外的其他基团的情况下，R₆也可以是C_1－6烷基，Het¹C_1－4烷基，Het¹OC_1－4烷基，Het²C_1－4烷基，Het²OC_1－4烷基，芳基C_1－4烷基，芳基氧C_1－4烷基，或氨基C_1－4烷基；其中，R₆定义中每一个氨基均可以任选被取代；R₅和－A－R₆还可以与和它们连接的氮原子一起形成Het¹或Het²。本发明还涉及它们作为广谱HIV蛋白酶抑制剂的用途，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物和诊断试剂盒。本发明也涉及它们与另一种抗逆转录酶病毒剂的组合，以及其作为参考化合物或反应物在化验中的应用。

主权项

1.一种具有式(I)的化合物：和其N-氧化物，盐，立体异构体，外消旋混合物，前药，酯和代谢产物，其中：R₁和R₈彼此独立地是氢，C_1-6烷基，C_2-6烯基，芳基C_1-6烷基，C_3-7环烷基，C_3-7环烷基C_1-6烷基，芳基，Het¹，Het¹C_1-6烷基，Het²，或Het²C_1-6烷基，R₁也可以是下式表示的基团：其中：R₉、R_10a、和R_10b彼此独立地是氢，C_1-4烷氧基羰基，羧基，氨羰基，单或二(C_1-4烷基)氨羰基，C_3-7环烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基或者C_1-4烷基，其任选被芳基、Het¹、Het²、C_3-7环烷基、C_1-4烷氧基羰基、羧基、氨羰基、单或二(C_1-4烷基)氨羰基，氨基磺酰基、C_1-4烷基S(O)_t、羟基、氰基、卤素或任选单或二取代的氨基取代，其中所述取代基选自C_1-4烷基，芳基，芳基C_1-4烷基，C_3-7环烷基，C_3-7环烷基C_1-4烷基，Het¹，Het²，Het¹C_1-4烷基和Het²C_1-4烷基；其中，R₉、R_10a和它们所连接的碳原子一起还可以形成C_3-7环烷基；当L是-O-C_1-6亚烷基-C(＝O)或者-NR₈-C_1-6亚烷基-C(＝O)-时，R₉也可以是氧代基；R_11a是氢，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_3-7环烷基，芳基，芳基C_1-4烷基，任选单或二取代的氨羰基，任选单或二取代的氨基C_1-4烷基羰氧基，C_1-4烷氧基羰基，芳氧羰基，Het¹氧羰基，Het²氧羰基，芳氧羰基C_1-4烷基，芳基C_1-4烷氧基羰基，C_1-4烷基羰基，C_3-7环烷基羰基，C_3-7环烷基C_1-4烷氧基羰基，C_3-7环烷基羰氧基，羧基C_1-4烷基羰氧基，C_1-4烷基羰氧基，芳基C_1-4烷基羰氧基，芳基羰氧基，芳氧基羰氧基，Het¹羰基，Het¹羰氧基，Het¹C_1-4烷氧基羰基，Het²羰氧基，Het²C_1-4烷基羰氧基，Het²C_1-4烷氧基羰氧基或者C_1-4烷基，该C_1-4烷基任选被芳基、芳氧基、Het²、卤素或羟基取代；其中氨基上的取代基彼此独立地选自C_1-4烷基，芳基，芳基C_1-4烷基，C_3-7环烷基，C_3-7环烷基C_1-4烷基，Het¹，Het²，Het¹C_1-4烷基和Het²C_1-4烷基；R_11b是氢，C_3-7环烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，芳基，C_1-6烷基氧羰基，Het¹，Het²或C_1-4烷基，其任选被卤素、羟基、C_1-4烷基S(＝O)_t、芳基、C_3-7环烷基、Het¹、Het²、任选单或二取代的氨基取代，其中氮基上的取代基选自C_1-4烷基，芳基，芳基C_1-4烷基，C_3-7环烷基，C_3-7环烷基C_1-4烷基，Het¹，Het²，Het¹C_1-4烷基和Het²C_1-4烷基；其中R_11b可以通过磺酰基连接到分子的其余部分上；t彼此独立地是0，1或2；R₂是氢或者C_1-6烷基；L是-C(＝O)-，-O-C(＝O)-，-NR₈-C(＝O)-，-O-C_1-6亚烷基-C(＝O)-，-NR₈-C_1-6-亚烷基-C(＝O)-，-S(＝O)₂-，-O-S(＝O)₂-，-NR₈-S(＝O)₂，其中C(＝O)基团或者S(＝O)₂基团连接到NR₂片断上；并且其中亚烷基片断任选被芳基，芳基C_1-4烷基，C_3-7环烷基，C_3-7环烷基C_1-4烷基，Het¹，Het²，Het¹C_1-4烷基和Het²C_1-4烷基取代；R₃是C_1-6烷基，芳基，C_3-7环烷基，C_3-7环烷基C_1-4烷基，或芳基C_1-4烷基；R₄是氢，C_1-4烷氧基羰基，羧基，氨羰基，单或二(C_1-6烷基)氨羰基，C_3-7环烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基或者C_1-6烷基，其任选被芳基、Het¹、Het²、C_3-7环烷基、C_1-4烷氧基羰基、羧基、氨羰基、单或二(C_1-4烷基)氨羰基，氨基磺酰基、C_1-4烷基S(＝O)_t、羟基、氰基、卤素或任选单或二取代的氨基取代，其中氨基上的取代基选自C_1-4烷基，芳基，芳基C_1-4烷基，C_3-7环烷基，C_3-7环烷基C_1-4烷基，Het¹，Het²，Het¹C_1-4烷基和Het²C_1-4烷基；A是C_1-6亚烷基，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-S(＝O)₂，C_1-6亚烷基-C(＝O)-，C_1-6亚烷基-C(＝S)-或C_1-6亚烷基-S(＝O)₂-；其中连接到氮原子上的点是含所述基团的那些片断中的C_1-6亚烷基；R₅是氢，羟基，C_1-6烷基，Het¹C_1-6烷基，Het²C_1-6烷基，氨基C_1-6烷基，其中氨基可以任选被C_1-4烷基单或二取代；R₆是C_1-6烷氧基，Het¹，Het¹氧基，Het²，Het²氧基，芳基，芳氧基或者氨基；并且在-A-是除了C_1-6亚烷基以外的其他基团的情况下，R₆也可以是C_1-6烷基，Het¹C_1-4烷基，Het¹OC_1-4烷基，Het²C_1-4烷基，Het²OC_1-4烷基，芳基C_1-4烷基，芳基氧C_1-4烷基，或氨基C_1-4烷基；其中，R⁶定义中的每一个氨基均可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基为C_1-4烷基，C_1-4烷基羰基，C_1-4烷氧基羰基，芳基，芳基羰基，芳氧基羰基，Het¹，Het²，芳基C_1-4烷基，Het¹C_1-4烷基或者Het²C_1-4烷基；并且R₅和-A-R₆还可以与和它们连接的氮原子一起形成Het¹或Het²。