[发明专利]新螺三环衍生物及其作为磷酸二酯酶－7抑制剂的应用

摘要

本发明提供了属于PDE7抑制剂的具有下列通式(I)、(II)和(III)的化合物及其制备方法及其在治疗与采用PDE7抑制剂的疗法相关的疾病中的应用，其中X₁、X₂、X₃、X₄、X、Y、Z、A和Z¹如本说明书中所定义。

主权项

1.具有下列通式(I)、(II)或(III)的化合物或其互变异构形式、其外消旋形式或其异构体及其药物上可接受的衍生物：其中：a)X₁、X₂、X₃和X₄相同或不同且选自：-N，条件是基团X₁、X₂、X₃和X₄中不超过两个同时代表氮原子；或-C-R¹，其中R¹选自：-Q1；或-低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被一个或几个基团Q2取代；-基团X⁵-R⁵，其中，-X⁵选自：-单键；-低级亚烷基、低级亚链烯基或低级亚炔基，它们任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO₂或N的杂原子打断，这些基团中的碳原子未被取代或被一个或几个相同或不同的选自SR⁶、OR⁶、NR⁶R⁷、＝O、＝S或＝N-R⁶的基团取代，其中R⁶和R⁷相同或不同且选自氢或低级烷基；且-R⁵选自芳基、杂芳基、任选地被C(＝O)或被1个、2个或3个选自O、S、S(＝O)、SO₂或N的杂原子打断的环烷基、任选地被C(＝O)或被1个、2个或3个选自O、S、S(＝O)、SO₂或N的杂原子打断的环烯基，或双环基，这些基团未被取代或被一个或几个选自Q3、杂芳基或任选地被Q3取代的低级烷基的基团取代；其中Q1、Q2、Q3相同或不同且选自：-氢、卤素、CN、NO₂、SO₃H、P(＝O)(OH)₂；-OR²、OC(＝O)R²、C(＝O)OR²、SR²、S(＝O)R²、C(＝O)-NH-SO₂-CH₃、NR³R⁴、Q-R²、Q-NR³R⁴、NR²-Q-NR³R⁴或NR³-Q-R²，其中Q选自C(＝NR)、C(＝O)、C(＝S)或SO₂，R选自氢、CN、SO₂NH₂或低级烷基且R²、R³和R⁴相同或不同且选自：-氢；-任选地被下列基团打断的低级烷基：C(＝O)、Q4-芳基、Q4-杂芳基、任选地被C(＝O)或1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO₂或N的杂原子打断的Q4-环烷基或任选地被C(＝O)或1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO₂或N的杂原子打断的Q4-环烯基，其中-Q4选自(CH₂)_n、被选自O、S或N的一个杂原子打断的低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团任选地被低级烷基、OR’或NR’R”取代，其中R’和R”相同或不同且选自氢或低级烷基；-n是选自0、1、2、3或4的整数；这些基团未被取代或被一个或几个选自低级烷基、卤素、CN、CH₃、SO₃H、SO₂CH₃、C(＝O)-NH-SO₂-CH₃、CF₃、OR⁶、COOR₆、C(＝O)R⁶，NR⁶R⁷、NR⁶C(＝O)R⁷、C(＝O)NR⁶R⁷或SO₂NR⁶R⁷的基团取代，其中R⁶和R⁷相同或不同且选自氢或任选地被一个或两个选自OR、COOR或NRR⁸的基团取代的低级烷基，其中R和R⁸是氢或低级烷基；且-R⁶和R⁷和/或R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S、S(＝O)、SO₂或N的杂原子且可以被下列基团取代：-(CH₂)_n-Q5，其中n是选自0、1、2和3的整数且Q5是4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代；或-任选地被OR’、NR’R”、C(＝O)NR’R”或COOR’取代的低级烷基，其中R’和R”相同或不同且选自：-H；或-任选地被OR或COOR取代的低级烷基，其中R是氢或低级烷基；且R’和R”与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子；或-当X₁和X₂均代表C-R¹时，2个取代基R¹可以与它们所连接的碳原子一起形成含有氮原子和任选地选自O、S或N的第二个杂原子的5-元杂环；b)X是O或NR⁹，其中R⁹选自：-氢、CN、OH、NH₂；-低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO₂或N的杂原子打断的环烷基、任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO₂或N的杂原子打断的环烯基、芳基、杂芳基、OR¹⁰、COOR¹⁰或NR¹⁰R¹¹取代，其中R¹⁰和R¹¹相同或不同且选自氢或低级烷基；c)Y选自O、S或N-R¹²，其中R¹²选自：-氢、CN、OH、NH₂；-低级烷基、低级链烯基或低级炔基，这些基团未被取代或被任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO₂或N的杂原子打断的环烷基、任选地被1个或2个选自O、S、S(＝O)、SO₂或N的杂原子打断的环烯基、芳基、杂芳基、OR¹⁰、COOR¹⁰或NR¹⁰R¹¹取代，其中R¹⁰和R¹¹相同或不同且选自氢或低级烷基；d)Z选自CH-NO₂、O、S或NR¹³，其中R¹³选自：-氢、CN、OH、NH₂、芳基、杂芳基、任选地被1个或几个选自O、S、S(＝O)、SO₂或N的杂原子打断的环烷基、任选地被1个或几个选自O、S、S(＝O)、SO₂或N的杂原子打断的环烯基、C(＝O)R¹⁴、C(＝O)NR¹⁴R¹⁵、OR¹⁴；或-未被取代或被一个或几个相同或不同且选自OR¹⁴、COOR¹⁰或NR¹⁴R¹⁵的基团取代的低级烷基；R¹⁴和R¹⁵独立地选自氢或低级烷基或R¹⁴和R¹⁵与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代；或-当Y是N-R¹²且Z是N-R¹³时，可以彼此形成-CH＝N-基团或-C＝C-基团；-当X是N-R⁹且Z是N-R¹³时，R⁹和R¹³可以彼此形成-CH＝N-基团或-C＝C-基团；e)Z¹选自H、CH₃或NR¹⁶R¹⁷，其中R¹⁶和R¹⁷相同或不同且选自：-氢、CN、芳基、杂芳基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO₂或N的杂原子打断的环烷基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO₂或N的杂原子打断的环烯基、C(＝O)R¹⁴、C(＝O)NR¹⁴R¹⁵、OR¹⁴取代；或-未被取代或被一个或几个选自OR¹⁴、COOR¹⁴或NR¹⁴R¹⁵的基团取代的低级烷基；R¹⁴和R¹⁵选自氢或低级烷基；且R¹⁴和R¹⁵和/或R¹⁶和R¹⁷与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环，该杂环可以含有一个或两个选自O、S或N的杂原子且可以被低级烷基取代；f)A是选自下列的环：或，其中-A¹、A²、A⁴、A⁵和A⁶相同或不同且选自O、S、C、C(＝O)、SO、SO₂或N-R¹⁸，其中R¹⁸选自：-氢、芳基、杂芳基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO₂或N的杂原子打断的环烷基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO₂或N的杂原子打断的环烯基；-未被取代或被下列基团取代的低级烷基：芳基、杂芳基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO₂或N的杂原子打断的环烷基、任选地被一个或几个选自O、S、S(＝O)、SO₂或N的杂原子打断的环烯基、CN、NR¹⁹R²⁰、C(＝O)NR¹⁹R²⁰、OR¹⁹、C(＝O)R¹⁹或C(＝O)OR¹⁹，其中R¹⁹和R²⁰相同或不同且选自氢或低级烷基；-A³选自O、S、C、C(＝O)、SO或SO₂，或当A¹和/或A²是C(＝O)或当Y是O或S时，A³是N-R¹⁸，其中R¹⁸如上述所定义；-*代表A环与含有X和/或Y的骨架环之间共有的碳原子；-A环上的各碳原子未被取代或被1个或2个相同或不同的选自下列基团的基团所取代：被OR²¹、NR²¹R²²、COOR²¹或CONR²¹R²²任选取代的低级烷基、低级卤代烷基、CN、F、＝O、SO₂NR¹⁹R²⁰、OR¹⁹、SR¹⁹、C(＝O)OR¹⁹、C(＝O)NR¹⁹R²⁰或NR¹⁹R²⁰，其中R¹⁹和R²⁰相同或不同且选自氢或任选地被OR²¹、NR²¹R²²、COOR²¹或CONR²¹R²²取代的低级烷基，其中R²¹和R²²相同或不同且选自氢或低级烷基；且R¹⁹和R²⁰和/或R²¹和R²²与它们所连接的氮原子一起可以形成4-到8-元杂环；-A环上不相邻的2个原子可以通过可以被1个选自O、S或N的杂原子打断的2个、3个或4个碳原子链连接；条件是：-A¹、A²、A³、A⁴、A⁵和A⁶基团中的不超过两个基团同时代表杂原子；-A环不含2个以上sp²杂化状态下的碳原子；-当X是O时，X₂不是C-R¹，其中R¹是：-被CN或被CN和CH₃取代的噻吩基；-被CN、Cl、NO₂或CN和F取代的苯基；-Br；-F。