[发明专利]哒嗪酮醛糖还原酶抑制剂无效
| 申请号： | 02807600.1 | 申请日： | 2002-01-31 |
| 公开（公告）号： | CN1500087A | 公开（公告）日： | 2004-05-26 |
| 发明（设计）人： | 巴纳瓦拉·L·迈拉里 | 申请（专利权）人： | 辉瑞产品公司 |
| 主分类号： | C07D405/12 | 分类号： | C07D405/12;C07D403/12;C07D409/12;C07D401/12;C07D471/04;C07D495/04;C07D491/04 |
| 代理公司： | 北京市柳沈律师事务所 | 代理人： | 张平元;封新琴 |
| 地址： | 美国康*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： | 本发明涉及新型哒嗪酮化合物，包括那些化合物的药物组合物，以及所述化合物和组合物在哺乳动物中抑制醛糖还原酶，降低山梨(糖)醇水平从而降低果糖水平，和/或治疗或预防糖尿病并发症例如糖尿病性神经病、糖糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌症、糖尿病性微血管病以及糖尿病性巨血管病的应用。本发明还涉及向不患糖尿病的患者提供心脏保护的方法。本发明还涉及药物组合物以及试剂盒，其包含本发明的醛糖还原酶抑制剂(ARI)和山梨(糖)醇脱氢酶抑制剂的组合，以及涉及利用所述组合物或试剂盒治疗或预防哺乳动物中的上述糖尿病并发症的方法。本发明还涉及本发明的ARI的其他组合物，包括与腺苷激动剂、NHE－1抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、选择性5－羟色胺重摄取抑制剂、GABA激动剂、抗高血压药、3－羟基－3－甲基戊二酰基辅酶A还原酶－抑制剂、磷酸二酯酶－5抑制剂的组合物；以及降葡萄糖药。 | ||
| 搜索关键词： | 哒嗪酮醛糖 还原酶 抑制剂 | ||
【主权项】：
1、式I化合物，![]()
其前体药物或所述化合物或所述前体药物的可药用盐，其中：A为S、SO或SO2；R1及R2每个独立地为氢或甲基；R3为Het1、-CHR4Het1或NR6R7；R4为氢或(C1-C3)烷基；R6为(C1-C6)烷基、芳基或Het2；R7为Het3；Het1为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、肉啉基、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并哒嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、异噁唑并哒嗪基或异噻唑并哒嗪基；Het1任选被至多4个取代基取代，每个取代基独立地选自卤原子、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)链烯氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基羰基酰胺基、(C3-C7)环烷基羰基酰胺基、苯基羰基酰胺基、苄基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺酰基、呋喃基、苯氧基、噻吩氧基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷基或任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；在Het1取代基定义中的所述苄基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺酰基、呋喃基、苯氧基和噻吩氧基任选被至多3个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤原子、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、任选被至多5个氟取代的(C1-C6)烷基和任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；Het1取代基定义中的所述咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基任选被至多2个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤原子、(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-苯基，其中苯基部分任选被一个Cl、Br、OMe、Me或SO2-苯基取代，其中所述SO2-苯基在其苯基部分任选被被一个Cl、Br、OMe、Me、任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷基或任选被至多3个氟取代的(C1-C4)烷氧基取代；R12和R13每个独立地为氢或(C1-C4)烷基；Het2和Het3每个独立地为咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺酰基、呋喃基、苯氧基、噻吩氧基；Het2和Het3每个独立地任选被至多4个取代基取代，每个取代基独立地选自卤原子、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)链烯氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R18R19、(C1-C4)烷基羰基酰胺基、(C3-C7)环烷基羰基酰胺基、苯基羰基酰胺基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺酰基、呋喃基、苯氧基、噻吩氧基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、任选被至多3个氟取代的(C1-C4)烷基或任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；在Het2和Het3取代基定义中的所述苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺酰基、呋喃基、苯氧基和噻吩氧基任选被至多3个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤原子、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷基和任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；在Het2和Het3取代基定义中的所述咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基任选被至多2个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤原子、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷基和任选被至多3个氟取代的(C1-C4)烷氧基；并且R18和R19每个独立地为氢或(C1-C4)烷基，前提条件是当R3为NR6R7，那么A为SO2。
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