[发明专利]新的羟基环己烯基苯基羧酰胺保胎催产素受体拮抗剂

摘要

本发明提供取代的10，11－二氢－5H－苯并[e]－吡咯并－[1，2－a][1，4]二氮杂和9，10－二氢－4H－3a，5，9－三氮杂－苯并[f]甘菊环化合物以及利用这些化合物治疗和/或预防和/或抑制可由催产素拮抗剂活性治疗或减缓的疾病的方法和药物组合物，包括预防和/或抑制早产、抑制在剖腹产足月之前的分娩和治疗痛经。这些化合物还可用于提高农场动物的生育率、改善存活率和发情期的同步化。

主权项

1.式(I)化合物：其中：是R₁和R₂独立地选自氢、(C₁-C₆)烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、(C₁-C₆)烷基氨基、(C₁-C₆)烷氧基、-OCF₃、(C₁-C₆)烷氧基羰基、-NHCO[(C₁-C₆)烷基]、羧基、-CONH₂、-CONH(C₁-C₆)烷基或-CON[(C₁-C₆)烷基]₂；R₃是选自氢、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、羟基、氨基、(C₁-C₆)烷基氨基、-CO(C₁-C₆)烷基或卤素的取代基；R₄由部分B-C组成；其中：B选自基团：或和C定义为：或其中：A是CH或N；R₅，R₆，R₇和R₈独立地选自氢、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷基羰基、(C₂-C₆)链烯基、(C₂-C₆)链炔基、羟基(C₁-C₆)烷基、低级烷氧基(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₇)酰氧基(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₈)环烷基、甲酰基、(C₃-C₈)环烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、(C₃-C₈)环烷基氧羰基、芳基低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、-O-CH₂-CH＝CH₂、卤素、包括三氟甲基的卤代低级烷基、-OCF₃、-S(低级烷基)、-OC(O)N[低级烷基]₂、-CONH(低级烷基)、-CON[低级烷基]₂、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、低级烷基二-低级烷基氨基、羟基、氰基、三氟甲基硫、硝基、氨基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、苯基、萘基或R₉选自氢、(C₁-C₆)烷基、低级烷氧基羰基、-CON[(C₁-C₆)烷基]₂、氰基；或任选被卤素或(C₁-C₆)烷氧基取代的芳基；R₁₀表示1-2个取代基，其独立地选自：氢、(C₁-C₆)烷基、低级烷基羰基、叠氮基、氨基、-NH[低级烷基]、-N[低级烷基]₂、氨基羰基低级烷基、苯二甲酰亚氨基、氰基、卤素、硫代低级烷基、芳氧基、芳硫基、任选被1-3个选自(C₁-C₆)烷基、低级烷氧基或卤素的取代基取代的芳基；羟基、低级烷氧基、-OSO₂R₃₂或OP’，其中P’是叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、羰基低级烷基、羰基三氟低级烷基、芳基低级烷基、芳基羰基、甲氧基甲基或甲硫基甲基；其前提是当R₁₀表示2个取代基时，2个取代基可连接在一起与和它们连接的环己烯环一起形成C₇-C₁₂双环体系，所述C₇-C₁₂双环体系包括但不限于，双环[3.2.1]辛-2-烯或(6，6-二甲基)-双环[3.2.1]庚-2-烯；和R独立地选自任何如下基团：其中：R₁₁选自氢、(C₁-C₆)烷基、(C₇-C₁₂)芳基烷基，其中芳基部分任选地由低级烷氧基取代，或选自如下基团：或R₁₂选自任何如下基团：或R₁₃和R₁₄独立地选自氢、(C₁-C₆)烷基或(C₇-C₁₂)芳基烷基；R₁₅是氢或(C₁-C₆)烷基；R₁₆是羟基、(C₁-C₆)烷氧基、或OP，其中P是羟基保护基团；R₁₇选自氢、(C₁-C₆)烷基或(C₇-C₁₂)芳基烷基；R₁₈选自-N[低级烷基]₂、或-N[芳基低级烷基]₂；或R₁₉是氢或(C₁-C₆)烷基或R₂₇；R₂₀选自(C₁-C₆)烷基、-COR₁₆、-CONH[低级烷基]、-CON[低级烷基]₂；R₂₁是任选由1-3个选自羟基、(C₁-C₆)烷氧基、芳氧基低级烷基或卤素的取代基取代的芳基；R₂₂表示1-4个独立地选自氢或(C₁-C₆)低级烷基的取代基；R₂₃选自：R₂₄是(C₁-C₆)烷基或芳基(C₁-C₆)烷基；R₂₅和R₂₆一起表示1-4个独立地选自如下的取代基：R₁₆、R₂₇、(C₁-C₆)烷基、-CONH[低级烷基]、-CON[低级烷基]₂、R₃₀、或条件是至少一个取代基不是(C₁-C₆)烷基、-[(C₁-C₆)烷基]₂、-CONH[(C₁-C₆)烷基]或-CON[(C₁-C₆)烷基]₂；和进一步条件是R₂₅和R₂₆可以结合在一起形成任选被一个或多个选自R₁₆或R₂₇的取代基取代的5或6元饱和环；R₂₇和R₂₈选自羟基(C₁-C₆)低级烷基、低级烷氧基(C₁-C₆)低级烷基、或(C₁-C₆)低级烷基OP，其中P是羟基保护基团；R₂₉表示1-4个独立选自R₁₆或R₂₇的取代基；R₃₀是或R₃₁是氢或(C₁-C₆)低级烷基；X和Y是CH或N；p是0-1的整数；q是2-4的整数；r是0-3的整数；s是0-2的整数；和t是1-2的整数；及其可药用盐，或其前药形式。