[发明专利]醛糖还原酶抑制剂与环加氧酶－2抑制剂的组合

摘要

本发明涉及包含哒嗪酮化合物和环加氧酶－2抑制剂的药物组合物和试剂盒、治疗或预防哺乳动物由糖尿病引起的某些并发症的治疗方法和治疗或预防哺乳动物心肌组织缺血的治疗方法。

主权项

1、一种药物组合物，包含第一化合物，选自：式I化合物和式II化合物或所述第一化合物的前体药物，或所述第一化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐，其中：A是S、SO或SO₂；R¹和R²各自独立地是氢或甲基；R³是Het¹、-CHR⁴Het¹或NR⁶R⁷；R⁴是氢或(C₁-C₃)烷基；R⁶是(C₁-C₆)烷基、芳基或Het²；R⁷是Het³；Het¹是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并哒嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、异噁唑并哒嗪基或异噻唑并哒嗪基；Het¹独立地可选地被至多总计四个取代基取代，取代基独立地选自R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹；其中R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹各自被单独采用，并且各自独立地是卤代、甲酰基、(C₁-C₆)烷氧基羰基、(_C-C₆)亚烷氧基羰基、(C₁-C₄)烷氧基-(C₁-C₄)烷基、C(OH)R¹²R¹³、(C₁-C₄)烷基碳酰氨基、(C₃-C₇)环烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C₁-C₄)烷硫基、(C₁-C₄)烷基磺酰基、(C₃-C₇)环烷基、可选被至多三个氟取代的(C₁-C₄)烷基或可选被至多五个氟取代的(C₁-C₄)烷氧基；所述R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹定义中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、羟基-(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基-(C₁-C₄)烷基、可选被至多五个氟取代的(C₁-C₄)烷基和可选被至多五个氟取代的(C₁-C₄)烷氧基；所述R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹定义中的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基可选地被至多两个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、(C₁-C₄)烷基、羟基-(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基-(C₁-C₄)烷基、可选在苯基部分被一个Cl、Br、OMe、Me或SO₂-苯基取代的(C₁-C₄)烷基-苯基、可选被至多五个氟取代的(C₁-C₄)烷基或可选被至多三个氟取代的(C₁-C₄)烷氧基，其中所述SO₂-苯基可选地在苯基部分被一个Cl、Br、OMe、Me取代；R¹²和R¹³各自独立地是氢或(C₁-C₄)烷基；Het²和Het³各自独立地是咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基；Het²和Het³各自独立地可选地被至多总计四个取代基取代，取代基独立地选自R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷；其中R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷各自被单独采用，各自垛立地是卤代、甲酰基、(C₁-C₆)烷氧基羰基、(C₁-C₆)亚烷氧基羰基、(C₁-C₄)烷氧基-(C₁-C₄)烷基、C(OH)R¹⁸R¹⁹、(C₁-C₄)烷基碳酰氨基、(C₃-C₇)环烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C₁-C₄)烷硫基、(C₁-C₄)烷基磺酰基、(C₃-C₇)环烷基、可选被至多三个氟取代的(C₁-C₄)烷基或可选被至多五个氟取代的(C₁-C₄)烷氧基；所述R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷定义中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、羟基-(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基-(C₁-C₄)烷基、可选被至多五个氟取代的(C₁-C₄)烷基和可选被至多五个氟取代的(C₁-C₄)烷氧基；所述R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷定义中的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基可选地被至多两个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、(C₁-C₄)烷基、羟基-(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基-(C₁-C₄)烷基、可选被至多五个氟取代的(C₁-C₄)烷基和可选被至多三个氟取代的(C₁-C₄)烷氧基；R¹⁸和R¹⁹各自独立地是氢或(C₁-C₄)烷基；X和Y一起是CH₂-CH(OH)-Ar或CH₂-C(O)-Ar，或者X是共价键、NR²⁰或CHR²¹，其中R²⁰是(C₁-C₃)烷基或可选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自OH、F、Cl、Br、I、CN、CF₃、(C₁-C₆)烷基、O-(C₁-C₆)烷基、S(O)_n-(C₁-C₆)烷基和SO₂-NR²²R²³，R²¹是氢或甲基，和Y是可选被一个或多个取代基取代的苯基或萘基环，取代基选自Ar、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF₃、(C₁-C₆)烷基、O-(C₁-C₆)烷基、S(O)_n-(C₁-C₆)烷基和SO₂-NR²²R²³；Ar是可选被一个或多个取代基取代的苯基或萘基环，取代基选自F、Cl、Br、I、CN、CF₃、(C₁-C₆)烷基、O-(C₁-C₆)烷基、S(O)_n-(C₁-C₆)烷基和SO₂-NR²²R²³；n在每次出现时独立地是0、1或2；R²²在每次出现时独立地是H、(C₁-C₆)烷基、苯基或萘基；和R²³在每次出现时独立地是(C₁-C₆)烷基、苯基或萘基；其条件是若R³是NR⁶R⁷，则A是SO₂；和第二化合物，它是环加氧酶-2抑制剂，所述第二化合物的前体药物或所述第二化合物或前体药物的药学上可接受的盐。