[发明专利]17－苯基－18,19,20－去三甲－前列腺素F2α及其衍生物的制备方法

摘要

本发明提供了一种新型而有效的方法，可用于合成包括抗青光眼药拜马前列素和拉坦前列素在内的17－苯基－18，19，20－去三甲－前列腺素F_2α及其衍生物。本发明的好处在于可通过重结晶，将合成以上化合物所涉及的一个中间体从混合物中分离出来，所述混合物中含有所述中间体的一个不需要的异构体。此外，可将所述的不需要的异构体氧化而得到原料化合物，然后将其循环使用。

主权项

1.由式[1b]表示的17-苯基-18，19，20-去三甲-前列腺素F_2α及其衍生物的制备方法，所述式[1b]是：其中碳1和2之间的键是单键(C¹-C²)或双键(C¹＝C²)，并且R⁶选自由烷氧基和烷氨基组成的组；所述方法包括：(a)对化合物[4]上的羰基进行立体选择性还原，从而得到由式[5a]和[6a]化合物组成的混合物：其中[5a]是主要的同分异构体，随后再将所述混合物转化为由式[5](C¹＝C²)和[6]化合物组成的混合物：接着再从所述的混合物中分离出化合物[5](C¹＝C²)，如果需要的话，在使用催化剂的条件下将化合物[5](C¹＝C²)中碳1和2之间的双键(C¹＝C²)氢化而得到其碳1和2之间的键为单键的化合物[5](C¹-C²)；此处R¹和R²中有一个基团是芳香基羰基，另一个选自由芳香基羰基、酰基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳香基甲硅烷基、1-烷氧基烷基、非取代的和烷基取代的四氢-2H-吡喃-2-基以及四氢呋喃-2-基组成的组；(b)将来自步骤(a)的母液的化合物[6]转化为化合物[6a]，将化合物[6a]的羟基氧化而产生化合物[4]，并将化合物[4]再循环至步骤(a)；(c)在-20到+20℃的温度范围下，利用氢化二异丁基铝将化合物[5]还原，然后在碱性条件下将所得的反应混合物水解而得到化合物[11]：其中，碳1和2之间的键是单键(C¹-C²)或双键(C¹＝C²)；当R¹是酰基时，R³是氢，而当R¹是三烷基甲硅烷基、二烷基芳香基甲硅烷基、1-烷氧基烷基、非取代的或烷基取代的四氢-2H-吡喃-2-基或四氢呋喃-2-基时，R³等于R¹；当R²是酰基时，R⁴是氢，而当R²是三烷基甲硅烷基、二烷基芳香基甲硅烷基、1-烷氧基烷基、非取代的或烷基取代的四氢-2H-吡喃-2-基或四氢呋喃-2-基时，R⁴等于R²；(d)将化合物[11]与5-(三苯基正膦基亚基)戊酸的金属盐反应，从而得到化合物[1a]：以及(e)衍生所述化合物[1a]的羰基，从而得到所需的化合物[1b]，该步骤可选择性地在对羟基脱保护之后实施。