[发明专利]广谱2－(取代的－氨基)－苯并噁唑磺酰胺HIV蛋白酶抑制剂

摘要

本发明涉及具有式(I)化合物及其N－氧化物、盐、立体异构形式、外消旋混合物、前药、酯和代谢物，其中R₁及R₈各自独立地是氢、任选取代的C_1－6烷基、C_2－6烯基、C_3－7环烷基、芳基、Het¹、Het²；R₁也可以是式(R_11aR_11b)NC(R_10aR_10b)CR₉－的基团；t是0、1或2；R₂是氢或C_1－6烷基；L是－C(＝O)－、－O－C(＝O)－、－NR₈－C(＝O)－、－O－C_1－6烷二基－C(＝O)－、－NR₈－C_1－6烷二基－C(＝O)－、－S(＝O) ₂－、－O－S(＝O) ₂－、－NR₈－S(＝O)₂－；R₃是C_1－6烷基、芳基、C_3－7环烷基、C_3－7环烷基C_1－4烷基或芳基C_1－4烷基；R₄是氢、C_1－4烷基OC(＝O)、羧基、氨基C(＝O)、一－或二(C_1－4烷基)氨基C(＝O)、C_3－7环烷基、C_2－6烯基、C_2－6炔基或任选取代的C_1－6烷基；A是C_1－6烷二基、－C(＝O)－、－C(＝S)－、－S(＝O) ₂－、C_1－6烷二基－C(＝O)－、C_1－6烷二基－C(＝S)－或C_1－6烷二基－S(＝O) ₂－；R₅是氢、羟基、C_1－6烷基、Het¹C_1－6烷基、Het²C_1－6烷基、氨基C_1－6烷基；R₆是C_1－6烷氧基、Het¹、Het¹O、Het²、Het²O、芳基、芳O或氨基；并且如果－A－不是C_1－6烷二基时，则R₆也可以是C_1－6烷基、Het¹C_1－4烷基、Het¹OC_1－4烷基、Het²C_1－4烷基、Het²OC_1－4烷基、芳基C_1－4烷基、芳OC_1－4烷基或氨基C_1－6烷基；其中在R₆的定义中的每个氨基可任选被取代；－A－R₆也可以是羟基C_1－6烷基；R₅和－A－R₆与其连接的氮原子也可一起形成Het¹或Het²。本发明还涉及它们作为广谱HIV蛋白酶抑制剂的用途，它们的制备方法以及包含它们的药用组合物和诊断试剂盒。本发明也涉及本发明化合物与另一种抗逆转录病毒剂的组合，还涉及它们在试验中作为参考化合物或作为试剂的用途。

主权项

1.一种具有下式的化合物：及其N-氧化物、盐、立体异构形式、外消旋混合物、药物前体、酯和代谢物，其中R₁及R₈各自独立为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、芳基C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-6烷基、芳基、Het¹、Het¹C_1-6烷基、Het²、Het²C_1-6烷基；R₁也可以为下式的基团其中R₉、R_10a及R_10b各自独立为氢、C_1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C_1-4烷基)氨羰基、C_3-7环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-4烷基，其任选被以下取代基取代：芳基、Het¹、Het²、C_3-7环烷基、C_1-4烷酯基、羧基、氨羰基、一-或二(C_1-4烷基)氨羰基、氨基磺酰基、C_1-4烷基S(O)_t、羟基、氰基、卤素或任选被一-或二取代的氨基，其中所述取代基各自独立选自C_1-4烷基、芳基、芳基C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-4烷基、Het¹、Het²、Het¹C_1-4烷基及Het²C_1-4烷基；其中R₉、R_10a与其连接的碳原子也可形成C_3-7环烷基；当L为-O-C_1-6烷二基-C(＝O)-或-NR₈-C_1-6烷二基-C(＝O)-，则R₉也可为氧代基；R_11a为氢、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、芳基、任选被一-或二取代的氨基羰基、任选被一-或二取代的氨基C_1-4烷基羰氧基、C_1-4烷酯基、芳酯基、Het¹氧基羰基、Het²氧基羰基、芳酯基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷酯基、C_1-4烷基羰基、C_3-7环烷基羰基、C_3-7环烷基C_1-4烷酯基、C_3-7环烷基羰氧基、羧基C_1-4烷基羰氧基、C_1-4烷基羰氧基、芳基C_1-4烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳酯基氧基、Het¹羰基、Het¹羰氧基、Het¹C_1-4烷酯基、Het²羰氧基、Het²C_1-4烷基羰氧基、Het²C_1-4烷酯基氧基或C_{1- 4}烷基，其任选被芳基、芳氧基、Het²、卤素或羟基取代；其中在氨基上的取代基各自独立选自C_1-4烷基、芳基、芳基C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-4烷基、Het¹、Het²、Het¹C_1-4烷基及Het²C_1-4烷基；R_11b为氢、C_3-7环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、Het¹、Het²或C_1-4烷基，其任选被以下基团取代：卤素、羟基、C_1-4烷基S(＝O)t、芳基、C_3-7环烷基、Het¹、Het²、任选被一-或二取代的氨基，其中所述取代基各自独立选自C_1-4烷基、芳基、芳基C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-4烷基、Het¹、Het²、Het¹C_1-4烷基及Het²C_1-4烷基；其中R_11b可通过磺酰基连接至分子的其他部分；t各自独立地为0、1或2；R₂为氢或C_1-6烷基；L为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR₈-C(＝O)-、-O-C_1-6烷二基-C(＝O)-、-NR₈-C_1-6烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)₂-、-O-S(＝O)₂-、-NR₈-S(＝O)₂-，其中C(＝O)基团或S(＝O)₂基团连接至NR₂部分；其中C_1-6烷二基任选被芳基、Het¹或Het²取代；R₃为C_1-6烷基、芳基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；R₄为氢、C_1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_3-7环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6烷基，其任选被一或多个各自独立选自以下的取代基取代：芳基、Het¹、Het²、C_3-7环烷基、C_1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C_1-4烷基S(＝O)_t，羟基、氰基、卤素及任选被一-或二取代的氨基，其中所述取代基各自独立选自C_1-4烷基、芳基、芳基C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基-C_1-4烷基、Het¹、Het²、Het¹C_1-4烷基及Het²C_1-4烷基；A为C_1-6烷二基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)₂-、C_1-6烷二基-C(＝O)-、C_1-6烷二基-C(＝S)-或C_1-6烷二基-S(＝O)₂-，其中与氮原子的连接点为含有所述基团的这些部分中的C_1-6烷二基；R₅为氢、羟基、C_1-6烷基、Het¹C_1-6烷基、Het²C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基，其中所述氨基可以任选由C_1-4烷基一-或二取代；R₆为C_1-6烷氧基、Het¹、Het¹氧基、Het²、Het²氧基、芳基、芳氧基或氨基；并且如果-A-不是C_1-6烷二基时，则R₆也可以是C_1-6烷基、Het¹C_1-4烷基、Het¹氧基C_1-4烷基、Het²C_1-4烷基、Het²氧基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、芳氧基C_1-4烷基或氨基C_1-6烷基；其中在R₆的定义中的每个氨基可任选由一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、芳基、芳基羰基、芳氧基羰基、Het¹、Het²、芳基C_1-4烷基、Het¹C_1-4烷基或Het²C_1-4烷基；和-A-R₆也可以为羟基C_1-6烷基；R₅和-A-R₆与其连接的氮原子也可一起形成Het¹或Het²。