[发明专利]新的取代四环咪唑衍生物,其制备方法,包含它们的药物组合物及它们作为药物的用途

摘要

本发明涉及可用于治疗颅内压(ICP)增高和/或继发性局部缺血(特别是由脑损伤引起的，更特别的是由创伤性脑损伤(TBI)和非创伤性脑损伤所引起的这类疾病)的新的取代四环咪唑衍生物，其制备方法，包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。这些新化合物包括通式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构体以及它们的N－氧化物。特别是，优选的化合物是3－[2－(4－(11，12－二氢－6H－苯并咪唑并[2，1－b][3]苯并氮杂－6－基)－2－(苯甲基)－1－哌啶基]乙基]－2，10－二甲基嘧啶并[1，2－α]苯并咪唑－4(10H)－酮，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构体以及它们的N－氧化物。

主权项

1.通式(I)化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构形式及其N-氧化物：其中：m为1或2；n为0，1或2；a，b，c独立地为单键或双键；X为共价键或二价C_1-6烷二基，其中一个或多个-CH₂-基团可任选被下列基团置换：-O-，-S-，-C(＝O)-或NR⁷-；其中R⁷为氢，烷基，Ar，Ar-烷基，Het，Het-烷基，羟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，氨基烷基，单-或二烷基氨基烷基，甲酰基，烷基羰基氨基烷基，烷基羰氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基氨基羰基，烷基氨基羰基烷基，羟基烷氧基烷基，氨基羰基，氨基羰基烷基，烷氧基羰基，烷基羰基或烷基羰氧基烷氧基烷基；Y为二价C_1-4烷二基或C_2-4烯二基；Z为N，此时a为双键且b为单键；或者为N-R⁷，此时a为单键，且R⁷如上定义；R¹，R²独立地为氢，羟基，烷基，烷氧基，Ar，Ar-烷基，二(Ar-)烷基，Het或Het-烷基；-A-B-独立地为下式二价基团：-E-CR⁸＝CR⁸-                 (a-1)；-CR⁸＝CR⁸-E-                 (a-2)；或-CR⁸＝CR⁸-CR⁸＝CR⁸-        (a-3)；其中：R⁸各自独立地为氢，卤素，羟基，烷基或烷氧基；E为式-O-，-S-或-NR⁷-的二价基团，其中R⁷如上定义；-C-D-独立地为下式二价基团：-CR⁸＝CR⁸-CR⁸＝CR⁸-          (b-1)；-N＝CR⁸-CR⁸＝CR⁸-             (b-2)；-CR⁸＝N-CR⁸＝CR⁸-             (b-3)；-CR⁸＝CR⁸-N＝CR⁸-             (b-4)；或-CR⁸＝CR⁸-CR⁸＝N-             (b-5)；其中R⁸如上定义；R³为氢，卤素，羟基，烷基，氧代，烷氧基，Ar，Ar-烷基，二(Ar-)烷基，Het或Het-烷基；R⁴为氢，烷基，氨基，烷基氨基，Ar-氨基，Het-氨基，Het-烷基氨基，烷基羰基氨基，Ar-羰基氨基，Het-羰基氨基，烷基氨基羰基氨基，Ar-氨基羰基氨基，Het-氨基羰基氨基，烷氧基烷基氨基，Ar-氧基烷基氨基或Het-氧基烷基氨基；R⁵为氢或烷基；或者R⁴和R⁵-起可以形成下式基团：-M-CR⁹＝CR¹⁰-              (c-1)；-CR¹⁰＝CR⁹-M-              (c-2)；-M-CR⁸R⁸-CR⁸R⁸-         (c-3)；-CR⁸R⁸-CR⁸R⁸-M-         (c-4)；-CR⁸＝N-NR⁷-               (c-5)；-NR⁷-N＝CR⁸-               (c-6)；-CR⁹＝CR¹⁰-CR⁹＝CR¹⁰-    (c-7)；-CR⁸R⁸-CR⁸R⁸-CR⁸R⁸-M- (c-8)；-M-CR⁸R⁸-CR⁸R⁸-CR⁸R⁸- (c-9)；-CR⁸R⁸-CR⁸＝N-NR⁷-       (c-10)；-NR⁷-N＝CR⁸-CR⁸R⁸-       (c-11)；＝N-CR⁹＝CR¹⁰-              (c-12)；或-CR⁹＝CR¹⁰-N＝              (c-13)；其中：R⁷和R⁸如上定义；R⁹，R¹⁰独立地为氢，烷基，卤素或卤代烷基；或者R⁹和R¹⁰一起可以形成式-CR⁸＝CR⁸-CR⁸＝CR⁸-的二价基，其中R⁸如上定义；和M为式-CH₂-，-O-，-S-或-NR₇-二价基，其中R⁷如上定义；Ar为选自萘基和苯基的碳环，各碳环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，单-或二烷基氨基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，羧基，烷氧基羰基，氨基羰基和单-或二烷基氨基羰基；Het为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的单环杂环；或为选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、异吲哚基和苯并噻吩基的双环杂环；单环和双环杂环各自可任选在碳原子上被一个或多个卤素，氧代，羟基，烷基或烷氧基基团取代；烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或者是指具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或者是指连接在含1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基上且具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中每个碳原子可任选被一个或多个卤素，羟基，烷氧基或氧代基团取代；卤素是指选自氟、氯、溴和碘的取代基；和卤代烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。