[发明专利]桥连二环的丝氨酸蛋白酶抑制剂

摘要

本发明涉及拟肽化合物，它们抑制丝氨酸蛋白酶的活性，更具体地说是丙型肝炎病毒NS3－NS4A蛋白酶的活性。它们通过干扰丙型肝炎病毒的生命周期而发挥作用，也可用作抗病毒剂。本发明的化合物在P2位具有桥连的二环部分。本发明进一步涉及包含这些化合物的组合物，用于离体的用途或者对患有HCV感染的患者给药。本发明还涉及治疗患者HCV感染的方法，该方法将包含本发明化合物的组合物给药。

主权项

1、式(I)化合物：其中：A与X和X所键合的原子一起是4至7元芳族或非芳族环，所述环具有至多4个独立选自N、NH、O、SO或SO₂的杂原子；其中所述的环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；其中A具有至多3个独立选自J的取代基；X是-[CH₂]_o-、-[CJ’J’]_o-、-[CH₂]_m-O-、-[CH₂]_m-S(O)₂-、-[CH₂]_m-SO-、-[CH₂]_m-S-、-[CR₂₀R₂₀]_m-NR₂₁-或-[CR₂₀R₂₀]_m-NJ”-，其中：R₂₁是氢或-C(O)-O-R₂₂；o是1或2；R₂₂是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基；m是0或1；J是卤素、-OR’、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、-R’、氧代、-OR’、-O苄基、-O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-N(R’)₂、-SR’、-SOR’、-SO₂R’、-C(O)R’、-COOR’或-CON(R’)₂；J’是卤素、-OR’、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、-R’、-OR’、-O-苄基、-O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-N(R’)₂、-SR’、-SOR’、-SO₂R’、-C(O)R’、-COOR’或-CON(R’)₂；J”是-OR’、-CF₃、-OCF₃、-R’、氧代、-OR’、-O-苄基、-O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-N(R’)₂、-SR’、-SOR’、-SO₂R’、-C(O)R’、-COOR’或-CON(R’)₂，其中每个R’独立地是：氢，-(C1-C12)脂族基团，-(C3-C10)-环烷基或-环烯基，-(C1-C12)脂族基团-[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]，-(C6-C10)芳基，-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)芳基，-(C3-C10)杂环基，-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)杂环基，-(C5-C10)杂芳基，或-(C1-C12)脂族基团-(C5-C10)杂芳基；R₁和R₃独立地是：-(C1-C12)脂族基团，-(C3-C10)-环烷基或-环烯基，-(C1-C12)脂族基团-[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]，-(C6-C10)芳基，-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)芳基，-(C3-C10)杂环基，-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)杂环基，-(C5-C10)杂芳基，或-(C1-C12)脂族基团-(C5-C10)杂芳基，其中每个R₁和R₃独立地和可选地被至多3个独立选自J的取代基取代；其中R₁和R₃中至多3个脂族碳原子可以被选自O、NH、S、SO和SO₂的杂原子代替，呈化学上稳定的排列；R₂和R₄独立地是：氢，-(C1-C12)脂族基团，-(C1-C12)脂族基团-(C3-C10)-环烷基，或-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)芳基，其中每个R₂和R₄独立地和可选地被至多3个独立选自J的取代基取代；其中R₂和R₄中至多2个脂族碳原子可以被选自O、NH、S、SO和SO₂的杂原子代替；R₅是-(C1-C12)脂族基团，其中任意的氢可选地被卤素代替，其中与R₅任意末端碳原子键合的任意氢或卤原子可选地被巯基或羟基取代；W是-C(O)OH；或其中每个R₆独立地是：氢，-(C1-C12)脂族基团，-(C6-C10)芳基，-(C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基团，-(C3-C10)-环烷基或-环烯基，-(C1-C12)脂族基团-[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]，-(C3-C10)杂环基，-(C3-C10)杂环基-(C1-C12)脂族基团，-(C5-C10)杂芳基，或-(C1-C12)脂族基团-(C5-C10)杂芳基，或者与同一个氮原子键合的两个R₆基团与该氮原子一起构成-(C3-C10)杂环的环；其中R₆可选地被至多3个J取代基或适合的吸电子基团取代；V是-C(O)N(R₈)-、-S(O)N(R₈)-、-S(O)₂N(R₈)-、一条键、-CH(R₈)-、-N(R₈)-、-O-、-O-CH(R₈)-、-S-、-S-CH(R₈)、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(O)-CHR₈-、-S(O)-、-S(O)-CH(R₈)、-S(O)-N(R₈)-CHR₈、-S(O)₂-、-S-(O)₂-CH(R₈)-或-S(O)₂-N(R₈)-CHR₈；其中R₈是氢或-(C1-C12)脂族基团；T是：-(C6-C10)芳基，-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)芳基，-(C3-C10)-环烷基或-环烯基，-(C1-C12)脂族基团-[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]，-(C3-C10)杂环基，-(C1-C12)脂族基团-(C3-C10)杂环基，-(C5-C10)杂芳基，或-(C1-C12)脂族基团-(C5-C10)杂芳基，或者T是：其中：R₁₀是：氢，-(C1-C12)脂族基团，-(C6-C10)芳基，-(C1-C12)脂族基团-(C6-C10)芳基，-(C3-C10)-环烷基或-环烯基，-(C1-C12)脂族基团-[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]，-(C3-C10)杂环基，-(C1-C12)脂族基团-(C3-C10)杂环基，-(C5-C10)杂芳基，或-(C1-C12)脂族基团-(C5-C10)杂芳基，其中每个T可选地被至多3个J取代基取代；K是一条键、-(C1-C12)脂族基团、-O-、-S-、-NR₉-、-C(O)-或-C(O)-NR₉-，其中R₉是氢或-(C1-C12)脂族基团；n是1-3；每个R₂₀独立地是氢、-(C1-C6)脂族基团或-O-((C1-C6)脂族基团)；或者每个R₂₀与它们所键合的碳原子一起构成(C3-C6)环烷基。