[发明专利]β－淀粉样蛋白－类似物－T－细胞表位疫苗

摘要

发明了抵抗以淀粉样蛋白沉积为特征的疾病的新方法。概括地说，该方法基于抗淀粉样蛋白前体(APP)或β淀粉样蛋白(Aβ)的免疫接种。优选地免疫接种通过给药自源APP或Aβ类似物而发挥作用，所述类似物能够诱导产生抗自源淀粉样多肽的抗体。特别优选地是，以通过修饰而引入一个或几个外源的免疫显性的混杂型T细胞表位的自源Aβ作为免疫原。另外也发明了抗APP或Aβ的核酸免疫接种和使用活疫苗的免疫接种，以及在免疫接种中所用的方法和方式。这些方法和方式包括制备类似物和药物制品以及核酸片段、载体、转化细胞、多肽和药物组分的方法。

主权项

1.一种在动物，包括人中体内下调淀粉样蛋白前体蛋白(APP)或β-淀粉样蛋白(Aβ)的方法，该方法包含对所述动物的免疫系统有效呈递免疫有效量的至少一个APP或Aβ的类似物，所述类似物在同一个分子中整合至少一个APP和/或Aβ的B细胞表位和至少一个外源T辅助细胞表位(TH 表位)，使得用所述类似物免疫动物诱导产生抗所述动物的自源APP或Aβ的抗体，其中所述类似物a)是由至少一个拷贝SEQ ID NO：2中残基672-714的亚序列组成的多聚氨基酸，其中所述外源TH表位通过氨基酸添加和/或插入和/或删除和/或取代的方式而被引入，其中所述亚序列选自SEQ ID NO：2的氨基酸残基673-714组成的氨基酸序列的残基1-42、残基1-40、残基1-39、残基1-35、残基1-34、残基1-28、残基1-12、残基1-5、残基13-28、残基13-35、残基17-28、残基25-35、残基35-40、残基36-42和残基35-42；和/或b)是包含外源TH表位和打断的APP或Aβ序列的多聚氨基酸，以使所述类似物不包括任何与引发T-细胞应答的MHC II类分子有效结合的SEQ ID NO：2的亚序列；和/或c)是包含外源TH表位和APP或Aβ衍生的氨基酸的多聚氨基酸，并在所述类似物的C-末端包含一个单独的甲硫氨酸残基，其中APP或Aβ中及外源TH表位中的其他甲硫氨酸残基已被取代或删除，优选已被亮氨酸或异亮氨酸取代；和/或d)是一种包含多羟基聚合物骨架的结合物，在所述骨架上分别偶联如a)中定义的多聚氨基酸和/或如b)中定义的多聚氨基酸和/或如c)中定义的多聚氨基酸；和/或e)是一种包含多羟基聚合物骨架的结合物，在所述骨架上分别偶联1)外源TH表位和2)选自下述的多聚氨基酸：如a)中定义的亚序列、如b)中定义的APP或Aβ的打断的序列、和APP或Aβ衍生的，C末端包含一个单独的甲硫氨酸残基的氨基酸序列，其中APP或Aβ中和所述外源TH表位中的其他甲硫氨酸残基已被取代或删除，优选已被亮氨酸或异亮氨酸取代。