[发明专利]作为组织蛋白酶抑制剂的新化合物和组合物

摘要

本发明涉及式I化合物，其中的变量参数如权利要求1所定义，本发明还涉及其制备方法及其用作组织蛋白酶S抑制剂的用途。

主权项

1.式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；以及这种化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护衍生物、单独的异构体和异构体混合物的可药用盐和溶剂化物：其中：X¹和X²都是亚甲基，或X¹是亚乙基且X²是键；R³是-CR⁵＝CHR⁶、-CR⁵(CR⁶₃)₂或-CR⁷＝NR⁸，其中R⁵是氢且R⁶是氢或(C_1-4)烷基，或R⁵和R⁶与和R⁵和R⁶相连的原子一起形成(C_3-12)环烯基、杂(C_5-12)环烯基、(C_6-12)芳基、杂(C_6-12)芳基、(C_9-12)双环芳基或杂(C_8-12)双环芳基，且R⁷和R⁸与和R⁷和R⁸相连的原子一起形成杂(C_5-12)环烯基、杂(C_6-12)芳基或杂(C_8-12)双环芳基，其中R³任选被1至5个基团取代，所述取代基独立地选自(C_1-4)烷基、氰基、卤素、卤代(C_1-4)烷基、硝基、-X⁴NR⁹R⁹、-X⁴OR⁹、-X⁴SR⁹、-X⁴C(O)NR⁹R⁹、-X⁴C(O)OR⁹、-X⁴S(O)R¹⁰、-X⁴S(O)₂R¹⁰和-X⁴C(O)R¹⁰，其中X⁴是键或(C_1-2)亚烷基，每种情况下的R⁹独立地是氢、(C_1-3)烷基或卤代(C_1-3)烷基，且R¹⁰是(C_1-3)烷基或卤代(C_1-3)烷基；且R⁴是-C(O)X⁵R¹¹或-S(O)₂X⁵R¹¹，其中X⁵是键、-O-或-NR¹²-，其中R¹²是氢或(C_1-6)烷基，且R¹¹是(i)任选被-OR¹³、-SR¹³、-S(O)R¹³、-S(O)₂R¹³、-C(O)R¹³、-C(O)OR¹³、-C(O)NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴、-NR¹⁴C(O)R¹³、-NR¹⁴C(O)OR¹³、-NR¹⁴C(O)NR¹³R¹⁴或-NR¹⁴C(NR¹⁴)NR¹³R¹⁴取代的(C_1-6)烷基，其中R¹³是(C_3-12)环烷基(C_0-3)烷基、杂(C_5-12)环烷基(C_0-3)烷基、(C_6-12)芳基(C_0-3)烷基、杂(C_5-12)芳基(C_0-3)烷基、(C_9-12)双环芳基(C_0-3)烷基或杂(C_8-12)双环芳基(C_0-3)烷基，且每种情况下的R¹⁴独立地是氢或(C_1-6)烷基，或(ii)(C_3-12)环烷基(C_0-3)烷基、杂(C_5-12)环烷基(C_0-3)烷基、(C_6-12)芳基(C_0-3)烷基、杂(C_5-12)芳基(C_0-3)烷基、(C_9-12)双环芳基(C_0-3)烷基或杂(C_8-12)双环芳基(C_0-3)烷基，或(iii)被-X⁶OR¹⁵、-X⁶SR¹⁵、-X⁶S(O)R¹⁵、-X⁶S(O)₂R¹⁵、-X⁶C(O)R¹⁵、-X⁶C(O)OR¹⁵、-X⁶C(O)NR¹⁵R¹⁶、-X⁶NR¹⁵R¹⁶、-X⁶NR¹⁶C(O)R¹⁵、-X⁶NR¹⁶C(O)OR¹⁵、-X⁶NR¹⁶C(O)NR¹⁵R¹⁶、-X⁶NR¹⁶C(O)OR¹⁶、-X⁶NR¹⁶C(NR¹⁶)NR¹⁵R¹⁶取代的(C_3-6)环烷基(C_0-3)烷基、杂(C_5-6)环烷基(C_0-3)烷基、苯基(C_0-3)烷基或杂(C_5-6)芳基(C_0-3)烷基，其中X⁶是键或亚甲基，R¹⁵是(C_3-6)环烷基(C_0-3)烷基、杂(C_5-6)环烷基(C_0-3)烷基、苯基(C_0-3)烷基或杂(C_5-6)芳基(C_0-3)烷基，且R¹⁶是氢或(C_1-6)烷基；其中R⁴任选还含有1至5个取代基，所述取代基当存在于脂环族或芳香族环系中时为独立地选自(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷叉基、氰基、卤素、硝基、卤代(C_1-3)烷基、-X⁶NR¹⁷R¹⁷、-X⁶NR¹⁷C(O)OR¹⁷、-X⁶NR¹⁷C(O)NR¹⁷R¹⁷、-X⁶NR¹⁷C(NR¹⁷)NR¹⁷R¹⁷、-X⁶OR¹⁷、-X⁶SR¹⁷、-X⁶C(O)OR¹⁷、-X⁶C(O)NR¹⁷R¹⁷、-X⁶S(O)₂NR¹⁷R¹⁷、-X⁶P(O)(OR¹⁸)OR¹⁷、-X⁶OP(O)(OR¹⁸)OR¹⁷、-X⁶NR¹⁷C(O)R¹⁸、-X⁶S(O)R¹⁸、-X⁶S(O)₂R¹⁸和-X⁶C(O)R¹⁸的基团，且当存在于脂肪族部分中时为独立地选自氰基、卤素、硝基、-NR¹⁷R¹⁷、-NR¹⁷C(O)OR¹⁷、-NR¹⁷C(O)NR¹⁷R¹⁷、-NR¹⁷C(NR¹⁷)NR¹⁷R¹⁷、-OR¹⁷、-SR¹⁷、-C(O)OR¹⁷、-C(O)NR¹⁷R¹⁷、-S(O)₂NR¹⁷R¹⁷、-P(O)(OR¹⁷)OR¹⁷、-OP(O)(OR¹⁷)OR¹⁷、-NR¹⁷C(O)R¹⁸、-S(O)R¹⁸、-S(O)₂R¹⁸和-C(O)R¹⁸的基团，其中X⁶是键或(C_1-6)亚烷基，每种情况下的R¹⁷独立地是氢、(C_1-6)烷基或卤代(C_1-3)烷基，且R¹⁸是(C_1-6)烷基或卤代(C_1-3)烷基；X³是式(a)、(b)或(c)的基团：n是0、1或2；R²⁰选自氢、(C_1-6)烷基、(C_3-12)环烷基(C_0-6)烷基、杂(C_5-12)环烷基(C_0-6)烷基、(C_6-12)芳基(C_0-6)烷基和杂(C_5-12)芳基(C_0-6)烷基；R²¹选自氢、(C_1-9)烷基、(C_3-12)环烷基(C_0-6)烷基、杂(C_5-12)环烷基(C_0-6)烷基、(C_6-12)芳基(C_0-6)烷基、杂(C_5-12)芳基(C_0-6)烷基、(C_9-12)双环芳基(C_0-3)烷基、杂(C_8-12)双环芳基(C_0-3)烷基、-C(O)R²⁶、-C(S)R²⁶、-S(O)₂R²⁶、-C(O)OR²⁶、-C(O)N(R²⁶)R²⁷、-C(S)N(R²⁶)R²⁷和-S(O)₂N(R²⁷)R²⁶；R²³选自(C_1-6)烷基、(C_4-6)链烯基、(C_3-12)环烷基(C_0-6)烷基、杂(C_5-12)环烷基(C_0-6)烷基、(C_6-12)芳基(C_0-6)烷基或杂(C_5-12)芳基(C_0-6)烷基，任选被氨基、-NHC(O)R¹⁵或-R¹⁵取代，其中R¹⁵如上所述；R²⁵选自氢、(C_1-6)烷基、(C_3-12)环烷基(C_0-6)烷基、杂(C_5-12)环烷基(C_0-6)烷基、(C_6-12)芳基(C_0-6)烷基、杂(C_5-13)芳基(C_0-6)烷基、-X⁴NHR¹⁵、-X⁴S(O)₂R²⁶或-X⁴C(O)R¹⁷NR¹⁷C(O)R¹⁷，其中R¹⁵、R¹⁷和X⁴如上所述；R²⁶选自氢、(C_1-6)烷基、(C_3-12)环烷基(C_0-6)烷基、杂(C_5-12)环烷基(C_0-6)烷基、(C_6-12)芳基(C_0-6)烷基、杂(C_5-12)芳基(C_0-6)烷基、(C_9-12)双环芳基(C_0-3)烷基或杂(C_8-12)双环芳基(C_0-3)烷基；R²⁷是氢、(C_1-6)烷基、(C_3-12)环烷基(C_0-6)烷基、杂(C_5-12)环烷基(C_0-6)烷基、(C_6-12)芳基(C_0-6)烷基或杂(C_5-12)芳基(C_0-6)烷基；其中X³任选还含有1至5个取代基，所述取代基当存在于脂环族或芳香族环系中时为独立地选自(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷叉基、氰基、卤素、硝基、卤代(C_1-3)烷基、-X⁶NR¹⁷R¹⁷、-X⁶NR¹⁷C(O)OR¹⁷、-X⁶NR¹⁷C(O)NR¹⁷R¹⁷、-X⁶NR¹⁷C(NR¹⁷)NR¹⁷R¹⁷、-X⁶OR¹⁷、-X⁶C(O)R¹⁷、-X⁶OR¹⁵、-X⁶SR¹⁷、-X⁶C(O)OR¹⁷、-X⁶C(O)NR¹⁷R¹⁷、-X⁶S(O)₂NR¹⁷R¹⁷、-X⁶P(O)(OR⁸)OR¹⁷、-X⁶OP(O)(OR⁸)OR¹⁷、-X⁶NR¹⁷C(O)R¹⁸、-X⁶S(O)R¹⁸、-X⁶S(O)₂R¹⁸和-X⁶C(O)R¹⁸的基团，且当存在于脂肪族部分中时独立地选自氰基、卤素、硝基、-NR¹⁷R¹⁷、-NR¹⁷C(O)OR¹⁷、-NR¹⁷C(O)NR¹⁷R¹⁷、-NR¹⁷C(NR¹⁷)NR¹⁷R¹⁷、-OR¹⁷、-SR¹⁷、-C(O)OR¹⁷、-C(O)NR¹⁷R¹⁷、-S(O)₂NR¹⁷R¹⁷、-P(O)(OR¹⁷)OR¹⁷、-OP(O)(OR¹⁷)OR¹⁷、-NR¹⁷C(O)R¹⁸、-S(O)R¹⁸、-S(O)₂R¹⁸和-C(O)R¹⁸，其中R¹⁵、R¹⁷、R¹⁸和X⁶如上所述。