[发明专利]作为凝血酶受体拮抗剂的喜巴辛类似物无效
| 申请号： | 02820666.5 | 申请日： | 2002-10-16 |
| 公开（公告）号： | CN1571789A | 公开（公告）日： | 2005-01-26 |
| 发明（设计）人： | S·查卡拉曼尼尔;M·V·彻利亚;M·C·克拉斯比;夏岩 | 申请（专利权）人： | 先灵公司 |
| 主分类号： | C07D491/04 | 分类号： | C07D491/04;A61K31/445;A61K31/34;A61P29/00;A61P19/02;A61P9/00 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 | 代理人： | 范赤;谭明胜 |
| 地址： | 美国新*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： | 公开了通式(I)的杂环取代三环或其药物可接受盐，其中n1和n2分别是0－2；Het是任选取代的单、双或三环杂芳族基团；B是烷基或任选取代的烯基；R22是－COR23或羧基、亚硫酰基、磺酰基、氨磺酰或氨基酸衍生物；R23是卤代烷基；烯基；卤代烯基；炔基；任选取代的环烷基；环烷基－烷基；芳香基；芳基烷基；杂芳基；杂环烷基或－COOH和/或－SO3H取代的烷基；R1，R2，R3，R9，R10和R11如说明书中所限定；以及含有它们的药物组合物和给予所述化合物治疗与血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、心衰和癌症相关疾病的方法。 | ||
| 搜索关键词： | 作为 凝血酶 受体 拮抗剂 喜巴辛 类似物 | ||
【主权项】：
1.以下结构式所代表的化合物或其药物可接受盐，![]()
其中：R是分别选自H，C1-C6烷基，卤素，羟基，氨基，(C1-C6)烷基-氨基，(C1-C6)-二烷基氨基，(C1-C6)烷氧基，-COR16，-COOR17，-SOR16，-SO2R16，-SO2NR17R18，-NR17SO2R18，-NR16COR16a，-NR16COOR16a，-NR16CONR4R5，氟-(C1-C6)烷基，二氟(C1-C6)烷基，三氟(C1-C6)烷基，C3-C6环烷基，芳香基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，氨基-(C1-C6)-烷基，芳香基和(C1-C6)烷硫基的1至3个取代基；R1和R2分别选自H，C1-C6烷基，氟-(C1-C6)烷基，二氟(C1-C6)烷基，三氟(C1-C6)烷基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，芳香基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，氨基-(C1-C6)-烷基，芳香基和硫代(C1-C6)烷基；或R1和R2共同形成一个＝O基；R3是H，羟基，(C1-C6)烷氧基，芳氧基，芳香基(C1-C6)烷氧基，杂芳氧基，杂芳香基(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，-SOR16，-SO2R17，-SO2NR18R19，-SR18，-SO3H，-C(O)OR17，-C(O)NR18R19，-OC(O)R32，-OC(O)NR33R34，-(CR33R34)nOR32，-NR4R5，-NR33COOR32，-NR33COR32，-NR33S(O)2R32，-NR33CONR33R34，-NR33S(O)2NR33R34，-(CR33R34)nNR4R5，-(CR33R34)nNR33COOR32，-(CR33R34)nNR33COR32，-(CR33R34)nNR33S(O)2R32，-(CR33R34)nNR33CONR33R34，-(CR33R34)nNR33S(O)2NR33R34，(C1-C6)烷基，卤素，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，-CN，芳香基，杂芳香基，杂环烷基，-P(O)(OR7)2或被独立地选自卤素，-OH，-NH2，芳香基，-COOH，-SO3H，硫代和(C1-C6)烷硫基的1-3个取代基取代的(C1-C6)烷基；n是1，2，3或4；n1和n2分别是0-3，条件是二者不都是0；Het是包括1至13个碳原子和1至4个分别选自N，O和S的杂原子的5-14个原子的单、双或三环杂芳族基团，其中环氮可形成N-氧化物或与C1-C4烷基形成季铵基团，其中Het通过碳原子环成员与B连接，其中Het基团被1至4个取代基W取代，W分别选自C1-C6烷基，-NR4R5，-NHCOR26，-NHSO2R16；R21-芳香基；芳香基，其中相邻碳原子与亚甲基二氧基基团形成环；和R21-杂芳香基；R4和R5分别选自H，C1-C6烷基，苯基，苄基和C3-C6环烷基，或R4和R5一起是-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-并与它们连接的氮形成环；R7是H或(C1-C6)烷基；R8，R10和R11分别选自R1和-OR1；R9是H，OH，-NR4R5，C1-C6烷氧基，卤素或卤代(C1-C6)烷基；B是-(CH2)n3-或顺或反-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5，其中n3是0-5，n4和n5分别是0-2，和R12和R12a分别选自H，C1-C6烷基和卤素；R16和R16a分别选自C1-C6烷基，苯基和苄基；R17，R18和R19分别选自H，C1-C6烷基，苯基和苄基；R21是分别选自H，-CF3，-OCF3，卤素，-NO2，-CN，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-NH2，(C1-C6)-烷基-氨基，二-((C1-C6)烷基)氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷基氨基(C1-C6)烷基，二-((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基，羟基-(C1-C6)烷基，-COOR17，-COR17，-CONR24R25，-NHCOR16，-NHSO2R16，-NHSO2CH2CF3，-SO2NR24R25，-NR29C(O)NR24R25，-SO2R30，-P(O)(OR29)2，芳香基，芳香基(C1-C6)烷基，杂芳香基，杂环烷基和-CR29(＝NOR28)的1至3个取代基；R22是-COR23，-S(O)R31，-S(O)2R31，-SO2NR24R25或-COOR27；R23是卤代(C1-C6)烷基；C2-C6烯基；卤代(C2-C6)烯基；C2-C6炔基；C3-C7-环烷基；(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基；被选自卤素，(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，羟基和C1-C6烷氧基的1至3个取代基取代的(C3-C7)环烷基；芳香基；芳香基(C2-C6)烷基；杂芳香基；杂环烷基；被分别选自-COOH和-SO3H的1-3个取代基取代的(C1-C6)烷基；或![]()
其中R35和R36分别选自H，烷基或R37取代的C1-C6烷基，其中R37选自HO-，HS-，CH2S-，-NH2，苯基，p-羟基苯基和吲哚基；R24和R25分别选自H，C1-C6烷基，卤代(C1-C6)烷基，C2-C6烯基，卤代(C2-C6)烷基，C2-C6炔基，芳香基，芳香基-(C1-C6)烷基，C3-C7-环烷基，卤代(C3-C7)环烷基，(C1-C3)烷氧基(C1-C3)-烷基，羟基和C1-C6烷氧基；R26是C3-C7-环烷基，芳香基，芳香基-(C1-C6)烷基，杂芳香基，杂芳香基-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基氨基；R27是C1-C6烷基，苯基，苄基，(C1-C3)烷氧基(C1-C3)-烷基，(C3-C7)-环烷基，羧基(C1-C6)烷基，磺基(C1-C6)烷基，或被NR18R19和羧基取代的(C1-C6)烷基；R28是H，C1-C6烷基，苯基，苄基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基；R29和R30分别选自H和C1-C6烷基；R31是(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷基；C2-C6烯基；卤代(C2-C6)烷基；C2-C6炔基；C3-C7-环烷基；被选自卤素，(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，羟基和C1-C6烷氧基的1至3个取代基取代的(C3-C7)环烷基；芳香基；芳香基(C1-C6)烷基；杂芳香基；杂环烷基；被分别选自-COOH和-SO3H的1-3个取代基取代的(C1-C6)烷基；或(C1-C6)烷氧基；R22是R35-(C1-C6)烷基，R35-(C3-C7)环烷基，R35-(C2-C6)烯基，R35-(C2-C6)炔基或R35-芳香基，其中R35是分别选自H，-COOH，-NH2，-SO3H，＝O和＝NOR28的1或2个取代基；和R33和R34分别选自H，(C1-C6)烷基和C3-C7-环烷基。
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