[发明专利]4型磷酸二脂酶抑制剂及其应用

摘要

本发明涉及4型磷酸二脂酶抑制剂(PDE IV抑制剂)在治疗疾病中的应用，以及PDE IV抑制剂与其它药物的联用。

主权项

1.下述化合物在制备用于治疗患有通过PDE4同工酶在其调节人嗜酸性粒细胞激活或脱粒的作用中介导的疾病或症状患者的药物中的应用，所述化合物是：a)EP0763534公开的式I化合物其中B是经N或C连接的具有1-4个N、O和/或S原子的芳族杂环，该杂环可以是未取代的或被卤素、A和/或OA一-、二-、三-取代，和也可与苯或吡啶环稠合，Q不存在或是具有1-6个C原子的亚烷基，X是CH₂、S或O，R¹和R²在所有情况下彼此独立地为H或A，R³和R⁴在所有情况下彼此独立地是-OH、OR⁵、-S-R⁵、-SO-R⁵、-SO₂-R⁵、卤素、亚甲基二氧基、-NO₂、-NH₂、-NHR⁵或-NR⁵R⁶，R⁵和R⁶在所有情况下彼此独立地为A、具有3-7个C原子的环烷基、具有4-8个C原子的亚甲基环烷基或具有2-8个C原子的链烯基，A是具有1-10个C原子的烷基，该烷基可被1-5个F和/或Cl原子取代，和卤素是F、Cl、Br或I，及其立体异构体和生理学可接受的盐类和溶剂化物；b)WO99/65880公开的式I化合物其中B是未取代的或被R³一-或多取代的苯环，Q不存在或是具有1-4个C原子的亚烷基，R¹，R²在所有情况下彼此独立地为-OR⁴、-S-R⁴、-SO-R⁴、-SO₂-R⁴或卤素R¹和R²还可一起构成-O-CH₂-O-，R³是R⁴、卤素、OH、-OR⁴、OPh、NO₂、NHR⁴、N(R⁴)₂、NHCOR⁴，NHSO₂R⁴或NHCOOR⁴，R⁴是A、具有3-7个C原子的环烷基、具有5-10个C原子的亚烷基环烷基或具有2-8个C原子的链烯基，A是具有1-10个C原子的烷基，该烷基可被1-5个F和/或Cl原子取代，和卤素是F、Cl、Br或I，和它们的生理学可接受的盐类和溶剂化物；c)WO99/08047公开的式I化合物其中R¹，R²在所有情况下彼此独立地为-OH、-OR⁵、-S-R⁵、-SO-R⁵、-SO₂-R⁵或卤素，R¹和R²还可一起构成-O-CH₂-O-，R³是NH₂、NHA、NAA’、或具有1-4个N、O和/或S原子的饱和杂环，该杂环可以是未取代的或被卤素、A和/或OA一-、二-或三取代，Q不存在或是具有1-10个C原子的支链或无支链亚烷基，R⁵是A、具有3-7个C原子的环烷基、具有4-8个C原子的亚烷基环烷基或具有2-8个C原子的链烯基，A，A’在所有情况下彼此独立地为具有1-10个C原子，和可被1-5个F和/或Cl原子取代的烷基，和卤素是F、Cl、Br或I，及其生理学可接受盐类和溶剂化物；d)WO98/06704公开的式I化合物：其中B是A、OA、NH₂、NHA、NAA’、或具有1-4个N、O和/或S原子的不饱和杂环，该杂环可以是未取代的或被卤素、A和/或OA一-、二-或三取代，Q不存在或是具有1-6个C原子的亚烷基，R¹，R²在所有情况下彼此独立地为OH、-OR⁵、-S-R⁵、-SO-R⁵、-SO₂-R⁵、卤素、-NO₂、-NH₂、-NHR⁵或-NR⁵R⁶，R¹和R²还可一起构成-O-CH₂-O-，R³，R⁴在所有情况下彼此独立地为H或A，R⁵，R⁶在所有情况下彼此独立地为A、具有3-7个C原子的环烷基、具有4-8个C原子的亚甲基环烷基或具有2-8个C原子的链烯基，A，A’在所有情况下彼此独立地为具有1-10个C原子，和可被1-5个F和/或Cl原子取代的烷基，和卤素是F、Cl、Br或I，及其生理学可接受盐类和溶剂化物；e)WO00/59890公开的下述化合物：1-(4-脲基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-三氟乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-异丙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-丙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-乙基-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-乙基-1，4，5，6-四氢哒嗪，和1-(4-乙酰氨基苯甲酰)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-乙基-1，4，5，6-四氢哒嗪，及其生理学可接受盐类和溶剂化物；f)DE19604388公开的式I化合物其中R¹，R²在所有情况下彼此独立地为H或A，R³，R⁴在所有情况下彼此独立地为-OH、OA、-S-A、-SO-A、-SO₂-A、卤素、亚甲基二氧基、-NO₂、-NH₂、-NHA或-NAA’，A，A’在所有情况下彼此独立地为具有1-10个C原子的、可被1-5个F和/或Cl原子取代的烷基，具有3-7个C原子的环烷基或具有4-8个C原子的亚甲基环烷基，B是-Y-R⁵或-O-Y-R⁵，Q不存在或是具有1-4个C原子的亚烷基，Y不存在或是具有1-10个C原子的亚烷基，X是CH₂或S，R⁵是NH₂、NHA、NAA’或具有至少一个N原子的饱和3-8元杂环，其中其他CH₂基团任选可被NH、NA、S或O代替，该杂环可以是未取代的或被A或OH单取代，卤素是F、Cl、Br或I，及其立体异构体和生理学可接受盐类和溶剂化物；g)DE19932315公开的式I化合物：其中R¹，R²在所有情况下彼此独立地为H、OH、OA、SA、SOA、SO₂A、F、Cl或A’₂N-(CH₂)_n-O-，R¹和R²还可一起构成-O-CH₂-O-，R³，R⁴在所有情况下彼此独立地为H、A、卤素、OH、OA、NO₂、NHA、NA₂、CN、COOH、COOA、NHCOA、NHSO₂A或NHCOOA，R⁵，R⁶在各种情况下彼此独立地为H或具有1-6个C原子的烷基，A为具有1-10个C原子的、可被1-5个F和/或Cl原子取代的烷基，具有3-7个C原子的环烷基，具有5-10个C原子的亚烷基环烷基，或具有2-8个C原子的链烯基，A’是具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，n是1、2、3或4，卤素是F、Cl、Br或I，及其生理学可接受盐类和溶剂化物；h)EP0723962公开的式I化合物：其中R¹和R²在所有情况下彼此独立地为H或A，R³和R⁴在所有情况下彼此独立地为-OH、-OR¹⁰、-S-R¹⁰、-SO-R¹⁰、-SO₂R¹⁰、卤素、亚甲基二氧基、-NO₂、-NH₂、-NHR¹⁰或-NR¹⁰R¹¹，R⁵是未取代的或被R⁶和/或R⁷单或二取代的苯基，Q不存在或是具有1-6个C原子的亚烷基，R⁶和R⁷在各种情况下彼此独立地为-NH₂、-NR⁸R⁹、-NHR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-NO₂、卤素、-CN、-OA、-COOH或-COOA，R⁸和R⁹在各种情况下彼此独立地为H、具有1-8个C原子的可被1-5个F和/或Cl原子取代的酰基、-COOA、-S-A、-SO-A、-SO₂A、-CONH₂、-CONHA、-CONA₂、-CO-COOH、-CO-COOA、-CO-CONH₂、-CO-CONHA或-CO-CONA₂，A是具有1-6个C原子的、可被1-5个F和/或Cl原子取代的烷基，R¹⁰和R¹¹在各种情况下彼此独立地为A、具有3-7个C原子的环烷基、具有4-8个C原子的亚甲基环烷基或具有2-8个C原子的链烯基，卤素是F、Cl、Br或I，及其生理学可接受盐类和溶剂化物；i)EP0738715公开的式I化合物：其中R¹和R²在所有情况下彼此独立地为H或A，R³和R⁴在所有情况下彼此独立地为-OH、-OR¹⁰、-S-R¹⁰、-SO-R¹⁰、-SO₂R¹⁰、卤素、亚甲基二氧基、-NO₂、-NH₂、-NHR¹⁰或-NR¹⁰R¹¹，R⁵是未取代的或被R⁶和/或R⁷单或二取代的苯基，Q不存在或是具有1-6个C原子的亚烷基，R⁶和R⁷在各种情况下彼此独立地为-NH₂、-NR⁸R⁹、-NHR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-NO₂、卤素、-CN、-OA、-COOH或-COOA，R⁸和R⁹在所有情况下彼此独立地为H、具有1-8个C原子的可被1-5个F和/或Cl原子取代的酰基、-COOA、-SO-A、-SO₂A、-CONH₂、-CONHA、-CONA₂、-CO-COOH、-CO-COOA、-CO-CONH₂、-CO-CONHA或-CO-CONA₂，A是具有1-6个C原子的、可被1-5个F和/或Cl原子取代的烷基，R¹⁰和R¹¹在所有情况下彼此独立地为A、具有3-7个C原子的环烷基、具有4-8个C原子的亚甲基环烷基或具有2-8个C原子的链烯基，和卤素是F、Cl、Br或I，及其生理学可接受盐类和溶剂化物；j)EP0 618201公开的式I化合物其中R¹和R²在所有情况下彼此独立地为H或A，R³和R⁴在所有情况下彼此独立地为-OH、OA、SA、SOA、SO₂A、卤素、亚甲基二氧基、具有3-7个C原子的环烷氧基或O-C_mH_2m+1-kF_k，R⁵是-NR⁶R⁷或其中一个CH₂-基团可被氧代替，R⁶和R⁷在所有情况下彼此独立地为H或A，Q是具有1-6个C原子的亚烷基，A是具有1-6个C原子的烷基，卤素是F、Cl、Br或I，m是1、2、3、4、5或6，n是3、4、5或6，k是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13，及其生理学可接受盐类和溶剂化物；k)EP0 539 806公开的式I化合物：其中R¹和R²在所有情况下彼此独立地为H或A，R³为H、OA或O-C_mH_2m+1-nX_n，R⁴为O-C_mH_2m+1-nX_n，X为F或Cl，A是具有1-6个C原子的烷基，m是1、2、3、4、5或6，和n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13，及其生理学可接受盐类和溶剂化物。