[发明专利]用作糖原合酶激酶3β抑制剂的酰胺衍生物

摘要

本发明涉及式(I’)化合物，其N－氧化物、可药用加成盐、季铵和立体化学异构体，其中环A为6－元杂环；R¹为氢；芳基；甲酰基；C_1－6烷基羰基；任选取代的C_1－6烷基；C_1－6烷氧基羰基；任选取代的C_1－6烷氧基羰基C_1－6烷基羰基；X为直接键或连接原子或基团；Z为O或S；R²为氢，C_1－10烷基，C_2－10链烯基，C_2－10炔基，碳环或杂环，所述各基团可任选被取代；R³为氢；羟基；卤素；任选取代的C_1－6烷基或C_1－6链烯基或C_2－6炔基；C_1－6烷氧基；C_1－6烷硫基；C_1－6烷氧基羰基；C_1－6烷基羰氧基；羧基；氰基；硝基；氨基；单－或二(C_1－6烷基)氨基；多卤代C_1－6烷基；多卤代C_1－6烷氧基；多卤代C_1－6烷硫基；R²¹；R²¹－C_1－6烷基；R²¹－O－；R²¹－S－；R²¹－C(＝O)－；R²¹－S(＝O) _p－；R⁷－S＝O R⁷－S(＝O) _p－NH－；R²¹－S(＝O) _p－NH－；R⁷－C(＝O)－；－NHC(＝O)H；－C(＝O)NHNH₂；R⁷－C(＝O)－NH－；R²¹－C(＝O)－NH－；－C(＝NH)R⁷；－C(＝NH)R²¹；R^4a或R^4b各自独立地代表氢，R⁸，－Y₁－NR⁹－Y₂－NR¹⁰R¹¹，－Y₁－NR⁹－Y₁－R⁸，－Y₁－NR⁹R¹⁰；条件是－X－R²和/或R³不能为氢；它们的应用；包含它们的药物组合物以及它们的制备方法。

主权项

1.下式化合物其N-氧化物、可药用加成盐、季铵和立体化学异构体，其中：Z代表O或S；环A为吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或哒嗪基；R¹为氢；芳基；甲酰基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基羰基；被甲酰基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷氧基羰基，C_1-6烷基羰氧基取代的C_1-6烷基；任选被C_1-6烷氧基羰基取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基羰基；X为-NR¹-；-NH-NH-；-N＝N-；-O-；-C(＝O)-；-C(＝S)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-O-；-O-C(＝O)-C_1-6烷基；-C(＝O)-O-C_1-6烷基；-O-C_1-6烷基-C(＝O)-；-C(＝O)-C_1-6烷基-O-；-O-C(＝O)-NR¹-；-NR¹-C(＝O)-O-；-O-C(＝O)-C(＝O)-；-C(＝O)-NR¹-；-NR¹-C(＝O)-；-C(＝S)-NR¹-，-NR¹-C(＝S)-；-NR¹-C(＝O)-NR¹-；-NR¹-C(＝S)-NR¹-；-NR¹-S(＝O)-NR¹-；-NR¹-S(＝O)₂-NR¹-；-C_1-6烷基-C(＝O)-NR¹-；-O-C_1-6烷基-C(＝O)-NR¹-；-C_1-6烷基-O-C(＝O)-NR¹-；-C_1-6烷基-；-O-C_1-6烷基-；-C_1-6烷基-O-；-NR¹-C_1-6烷基-；-C_1-6烷基-NR¹-；-NR¹-C_1-6烷基-NR¹；-NR¹-C_1-6烷基-C_3-7环烷基-；-C_2-6链烯基-；-C_2-6炔基-；-O-C_2-6链烯基-；-C_2-6链烯基-O-；-NR¹-C_2-6链烯基-；-C_2-6链烯基-NR¹-；-NR¹-C_2-6链烯基-NR¹-；-NR¹-C_2-6链烯基-C_3-7环烷基-；-O-C_2-6炔基-；-C_2-6炔基-O-；-NR¹-C_2-6炔基-；-C_2-6炔基-NR¹-；-NR¹-C_2-6炔基-NR¹-；-NR¹-C_2-6炔基-C_3-7环烷基-；-O-C_1-6烷基-O-；-O-C_2-6链烯基-O-；-O-C_2-6炔基-O-；-CHOH-；-S-；-S(＝O)-；-S(＝O)₂-；-S(＝O)-NR¹-；-S(＝O)₂-NR¹-；-NR¹-S(＝O)-；-NR¹-S(＝O)₂-；-S-C_1-6烷基-；-C_1-6烷基-S-；-S-C_2-6链烯基-；-C_2-6链烯基-S-；-S-C_2-6炔基-；-C_2-6炔基-S-；-O-C_1-6烷基-S(＝O)₂-或直接键；R²为氢，C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基，R²⁰，可能的话，该R²代表的各基团可任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：＝S；＝O；R¹⁵；羟基；卤素；硝基；氰基；R¹⁵-O-；SH；R¹⁵-S-；甲酰基；羧基；R¹⁵-C(＝O)-；R¹⁵-O-C(＝O)-；R¹⁵-C(＝O)-O-；R¹⁵-O-C(＝O)-O-；-SO₃H；R¹⁵-S(＝O)-；R¹⁵-S(＝O)₂-；R⁵R⁶N；R⁵R⁶N-C_1-6烷基；R⁵R⁶N-C_3-7环烷基；R⁵R⁶N-C_1-6烷氧基；R⁵R⁶N-C(＝O)-；R⁵R⁶N-C(＝S)-；R⁵R⁶N-C(＝O)-NH-；R⁵R⁶N-C(＝S)-NH-；R⁵R⁶N-S(＝O)_n-；R⁵R⁶N-S(＝O)_n-NH-；R¹⁵-C(＝S)-；R¹⁵-C(＝O)-NH-；R¹⁵-O-C(C＝O)-NH-；R¹⁵-S(＝O)_n-NH-；R¹⁵-O-S(＝O)n-NH-；R¹⁵-C(＝S)-NH-；R¹⁵-O-C(＝S)-NH-；R¹⁷R¹⁸N-Y_1a-；R¹⁷R¹⁸N-Y₂-NR¹⁶-Y₁-；R¹⁵-Y₂-NR¹⁹-Y₁-；H-Y₂-NR¹⁹-Y₁-；R³为氢；羟基；卤素；C_1-6烷基；被氰基，羟基或-C(＝O)R⁷取代的C_1-6烷基；C_2-6链烯基；被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6链烯基；C_2-6炔基；被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6炔基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷硫基；C_1-6烷氧基羰基；C_1-6烷基羰氧基；羧基；氰基；硝基；氨基；单-或二(C_1-6烷基)氨基；多卤代C_1-6烷基；多卤代C_1-6烷氧基；多卤代C_1-6烷硫基；R²¹；R²¹-C_1-6烷基；R²¹-O-；R²¹-S-；R²¹-C(＝O)-；R²¹-S(＝O)_p-；R⁷-S(＝O)_p-；R⁷-S(＝O)_p-NH-；R²¹-S(＝O)_p-NH-；R⁷-C(＝O)-；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH₂；R⁷-C(＝O)-NH-；R²¹-C(＝O)-NH-；-C(＝NH)R⁷；-C(＝NH)R²¹；R^4a或R^4b各自独立地为氢，R⁸，-Y₁-NR⁹-Y₂-NR¹⁰R¹¹，-Y₁-NR⁹-Y₁-R⁸，-Y₁-NR⁹R¹⁰；R⁵和R⁶各自独立地为氢，R⁸，-Y₁-NR⁹-Y₂-NR¹⁰R¹¹，-Y₁-NR⁹-Y₁-R⁸，-Y₁-NR⁹R¹⁰，或者R⁵和R⁶可以与它们所连接的氮一起形成3-8元饱和或部分饱和的单杂环，或形成4-8元的芳族单杂环，所述杂环各自可任选被一个或多个选自R¹²、R¹³和R¹⁴的取代基取代，或者所述杂环各自可任选与苯环稠合，其中所述苯环任选被一个或多个选自R¹²、R¹³和R¹⁴的取代基取代；R⁷为C_1-6烷基；C_1-6烷氧基，氨基，单-或二(C_1-6烷基)氨基或多卤代C_1-6烷基；R⁸为C_1-6烷基；C_2-6链烯基；C_2-6炔基；饱和的单环、二环或三环碳环；部分饱和的单环、二环或三环碳环；芳香性的单环、二环或三环碳环；饱和的单环、二环或三环杂环；部分饱和的单环、二环或三环杂环；芳族单环、二环或三环杂环；被饱和的单环、二环或三环碳环或被部分饱和的单环、二环或三环碳环或被芳香性的单环、二环或三环碳环或被饱和的单环、二环或三环杂环或被部分饱和的单环、二环或三环杂环或被芳族单环、二环或三环杂环取代的C_1-6烷基；该R⁸代表的各基团可任选被一个或多个选自R¹²、R¹³和R¹⁴的取代基取代；R⁹，R¹⁰和R¹¹各自独立地为氢或R⁸，或者R⁹、R¹⁰和R¹¹中的任意两个可一起表示C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，从而与它们所连接的氮原子一起形成3-8元饱和或部分饱和的单杂环或4-8元的芳族单杂环；所述杂环各自可任选被一个或多个选自R¹²、R¹³和R¹⁴的取代基取代；R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立地为氢；R¹⁵；羟基；卤素；硝基；氰基；R¹⁵-O-；SH；R¹⁵-S-；甲酰基；羧基；R¹⁵-C(＝O)-；R¹⁵-O-C(＝O)-；R¹⁵-C(＝O)-O-；R¹⁵-O-C(＝O)-O-；-SO₃H；R¹⁵-S(＝O)-；R¹⁵-S(＝O)₂-；R¹⁵R¹⁶N-S(＝O)-；R¹⁵R¹⁶N-S(＝O)₂-R¹⁷R¹⁸N-Y₁-；R¹⁷R¹⁸N-Y₂-NR¹⁶-Y₁-；R¹⁵-Y₂-NR¹⁹-Y₁-；H-Y₂-NR¹⁹-Y₁-；氧代，或者R¹²、R¹³和R¹⁴中的任意两个可一起表示C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，从而与它们所连接的原子一起形成3-8元饱和或部分饱和的单碳环或单杂环或形成4-8元的芳族单碳环或单杂环；或者R¹²、R¹³和R¹⁴中的任意两个可一起表示-O-(CH₂)_r-O-，从而与它们所连接的原子一起形成饱和、部分饱和或芳香性的4-8元单碳环或单杂环；R¹⁵为C_1-6烷基；C_2-6链烯基；C_2-6炔基；饱和的单环、二环或三环碳环；部分饱和的单环、二环或三环碳环；芳香性的单环、二环或三环碳环；饱和的单环、二环或三环杂环；部分饱和的单环、二环或三环杂环；芳族单环、二环或三环杂环；被饱和的单环、二环或三环碳环或被部分饱和的单环、二环或三环碳环或被芳香性的单环、二环或三环碳环或被饱和的单环、二环或三环杂环或被部分饱和的单环、二环或三环杂环或被芳族单环、二环或三环杂环取代的C_1-6烷基；该R¹⁵代表的各基团可任选被一个或多个选自R¹²、R¹³和R¹⁴的取代基取代；或者所述碳环或杂环各自可任选与苯环稠合，并且所述苯环任选被一个或多个选自R¹²、R¹³和R¹⁴的取代基取代；R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹各自独立地为氢或R¹⁵，或者R¹⁷与R¹⁸，或R¹⁵与R¹⁹可一起表示C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，从而形成3-8元饱和或部分饱和的单杂环或形成4-8元的芳族单杂环；所述各杂环可任选被一个或多个选自R¹²、R¹³和R¹⁴的取代基取代；或者R¹⁷和R¹⁸与R¹⁵一起可表示C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，从而与它们所连接的氮原子一起形成3-8元饱和或部分饱和的单杂环或形成4-8元的芳族单杂环；所述各杂环可任选被一个或多个选自R¹²、R¹³和R¹⁴的取代基取代；R²⁰为饱和的单环、二环或三环碳环；部分饱和的单环、二环或三环碳环；芳香性的单环、二环或三环碳环；饱和的单环、二环或三环杂环；部分饱和的单环、二环或三环杂环；芳族单环、二环或三环杂环；R²¹为饱和的单环、二环或三环碳环；部分饱和的单环、二环或三环碳环；芳香性的单环、二环或三环碳环；饱和的单环、二环或三环杂环；部分饱和的单环、二环或三环杂环；芳族单环、二环或三环杂环；该R²¹代表的碳环或杂环各自可任选被一个或多个选自R¹²、R¹³和R¹⁴的取代基取代；Y_1a为-Y₃-S(＝O)-Y₄-；-Y₃-S(＝O)₂-Y₄-；-Y₃-C(＝O)-Y₄-；-Y₃-C(＝S)-Y₄-；-Y₃-O-Y₄-；-Y₃-S-Y₄-；-Y₃-O-C(＝O)-Y₄-或-Y₃-C(＝O)-O-Y₄-；Y₁或Y₂各自独立地为直接键，-Y₃-S(＝O)-Y₄-；-Y₃-S(＝O)₂-Y₄-；-Y₃-C(＝O)-Y₄-；-Y₃-C(＝S)-Y₄-；-Y₃-O-Y₄-；-Y₃-S-Y₄-；-Y₃-O-C(＝O)-Y₄-或-Y₃-C(＝O)-O-Y₄-；Y₃或Y₄各自独立地为直接键，C_1-6亚烷基，C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基；n为1或2；m为1或2；p为1或2；r为1-5；s为1-3；芳基是指苯基或被一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基和多卤代C_1-6烷氧基；条件是-X-R²和/或R³不为氢；并且不包括下列化合物：N-甲氧基-N-甲基-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶甲酰胺和N-苯基-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶甲酰胺。