[发明专利]内皮素受体拮抗剂用于治疗肿瘤性疾病的用途

摘要

本发明涉及内皮素受体拮抗剂在制备用于治疗肿瘤性疾病的药物中的用途。

主权项

1.选自以下各组的内皮素受体拮抗剂在制备用于抑制肿瘤细胞生长的药物中的用途，(a)EP 0733626中所述的式I化合物及其盐，其中：-A＝B-C＝D-为-CH＝CH-CH＝CH-基团，其中1或2个CH已被N替代，Ar    为Ph或萘基，各自为未取代的或被H、卤素、A、不超过6个碳原子的链烯基、Ph、OPh、NO₂、NR⁴R⁵、NHCOR⁴、CF₃、OCF₃、CN、OR⁴、COOR⁴、(CH₂)_nCOOR⁴、(CH₂)_nNR⁴R⁵、-N＝C＝O或NHCONR⁴R⁵单取代、二取代或三取代，R¹、R²和R³彼此独立地为不存在、H、卤素、A、CF₃、NO₂、NR⁴R⁵、CN、COOR⁴或NHCOR⁴，R⁴和R⁵彼此独立地为H或A，或者一起为-CH₂-(CH₂)_n-CH₂-，A        为具有1至6个碳原子的烷基，Ph       为苯基，X        为O或S，卤素     为F、Cl、Br或I，n        为1、2或3；(b)EP 0758650中所述的式I化合物及其盐，其中：X       为饱和、完全不饱和或部分不饱和的3-元至4-元亚烷基链，其中1至3个碳原子可被N替代，和/或1或2个碳原子可被1至2个O原子和/或1至2个S原子替代，但其中最多不超过3个碳原子被替代，此外，其中可以出现亚烷基链和/或位于其中的氮原子被A、R⁸和/或NR⁴R^4’单取代、二取代或三取代，此外，其中亚烷基链中的一个CH₂基团也可被C＝O基团替代，A       为具有1至6个碳原子的烷基，其中1或2个CH₂基团可被O或S原子或被-CR⁴＝CR^4’-基团替代，此外，1至7个H原子可被F替代，R¹       为H或A，R²       为COOR⁴、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO₂R⁸，R³       为Ar，R⁴和R^4’彼此独立地为H、具有1至6个碳原子的烷基或苄基，Ar      为苯基或萘基，各自为未取代的或被R⁵、R⁶或R⁷单取代、二取代或三取代，或基团，其为未取代的或在苯基部分被R⁵或R⁶单取代或二取代，R⁵、R⁶和R⁷彼此独立地为R⁴、OR⁴、卤素、CF₃、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、NO₂、NR⁴R^4’、NHCOR⁴、CN、NHSO₂R⁴、COOR⁴、COR⁴、CONHSO₂R⁸、O(CH₂)_nR²、OPh、O(CH₂)_nOR⁴或S(O)_mR⁴，R⁸    为苯基或萘基，各自为未取代的或被A、OR¹、NR⁴R^4’或卤素单取代、二取代或三取代，E       为CH₂或O，D       为羰基或[C(R⁴R^4’)]_n，卤素    为F、Cl、Br或I，m       为0、1或2，n       为1或2；(c)EP 0755934中所述的式I化合物及其盐，其中：-Y-Z-   为-NR⁷-CO-、-N＝C(OR⁷)-或-N＝CR⁸-，R¹     为Ar，R²     为COOR⁶、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO₂Ar，R³、R⁴和R⁵彼此独立地为R⁶、OR⁶、S(O)_mR⁶、卤素、NO₂、NR⁶R^6’、NHCOR⁶、NHSO₂R⁶、OCOR⁶、COOR⁶或CN，R⁶和R^6’彼此独立地为H、具有1至6个碳原子的烷基、苄基或苯基，R⁷     为(CH₂)_nAr，R⁸     为Ar或OAr，Ar      为未取代的或被R⁹、R¹⁰或R¹¹单取代、二取代或三取代的苯基，或未取代的萘基，或基团，其为未取代的或在苯基部分被R⁹或R¹⁰单取代或二取代，或基团，其为未取代的或在环己二烯部分被R⁹或R¹⁰单取代或二取代，R⁹、R¹⁰和R¹¹彼此独立地为R⁶、OR⁶、卤素、CF₃、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、NO₂、NR⁶R^6’、NHCOR⁶、CN、NHSO₂R⁶、COOR⁶、COR⁶、CONHSO₂Ar、O(CH₂)_nR²、O(CH₂)_nOR⁶或S(O)_mR⁶，E       为CH₂、S或O，D       为羰基或[C(R⁶R^6’)]_n，卤素    为F、Cl、Br或I，X       为O或S，m       为0、1或2，n       为1或2；(d)EP 0757039中所述的式I化合物及其盐，其中：-Y-Z- 为-NR⁷-CO-、-N＝C(OR⁷)-或-N＝CR⁸-，R¹     为Ar，R²     为COOR⁶、(CH₂)_nCOOR⁶、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO₂Ar，R³、R⁴和R⁵彼此独立地为R⁶、OR⁶、S(O)_mR⁶、卤素、NO₂、NR⁶R^6’、NHCOR⁶、NHSO₂R⁶、OCOR⁶、COR⁶、COOR⁶或CN，或者其中R³和R⁴可一起为O(CH₂)_n)基团，R⁶和R^6’彼此独立地为H、具有1至6个碳原子的烷基、苄基或苯基，R⁷       为(CH₂)_nAr，R⁸       为Ar或OAr，Ar        为未取代的或被R⁹、R¹⁰或R¹¹单取代、二取代或三取代的苯基，或未取代的萘基，或基团，其为未取代的或在苯基部分被R⁹或R¹⁰单取代或二取代，或基团，其为未取代的或在环己二烯部分被R⁹或R¹⁰单取代或二取代，R⁹、R¹⁰和R¹¹彼此独立地为R⁶、OR⁶、卤素、CF₃、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、NO₂、NR⁶R^6’、NHCOR⁶、CN、NHSO₂R⁶、COOR⁶、COR⁶、CONHSO₂Ar、O(CH₂)_nR²、O(CH₂)_nOR⁶或S(O)_mR⁶，E      为CH₂、S或O，D      为羰基或[C(R⁶R^6’)]_n，X      为O或S，卤素   为F、Cl、Br或I，m      为0、1或2，n      为1、2或3；(e)EP 0796250中所述的式I化合物及其盐，其中：Y       为-C(R⁴R^4’)-C(R⁴R^4’)-、-CR⁴＝CR^4’-或-C(R⁴R^4’)-S-，R¹     为Het、Ar、R³或R⁴，R²     为Ar或基团，其为未取代的或在苯基部分被A、R³、OR⁴、NH₂、NHA、NA₂、NO₂、CN、卤素、NHCOR⁴、NHSO₂R⁴、COOR⁴、COR⁴、CONHSO₂R⁶、O(CH₂)_nR³、OPh、O(CH₂)_nOR⁴或S(O)_mR⁴单取代或二取代，或基团，其为未取代的或在环己二烯基部分被A、R³、OR⁴、NH₂、NHA、NA₂、NO₂、CN、卤素、NHCOR⁴、NHSO₂R⁴、COOR⁴、COR⁴、CONHSO₂R⁶、O(CH₂)_nR³、OPh、O(CH₂)_nOR⁴或S(O)_mR⁴单取代或二取代，R³       为CN、COOH、COOA、CONHSO₂R⁵或1H-四唑-5-基，R⁴和R^4’彼此独立地为H、A，或苯基或苄基，各自为未取代的或被烷氧基单取代，R⁵       为A或Ar，R⁶       为苯基或萘基，各自为未取代的或被A、OR⁵、NH₂、NHA、NA₂、NO₂、CN或卤素单取代、二取代或三取代，A         为具有1至6个碳原子的烷基，其中1或2个CH₂基团可被O或S原子替代或被-CR⁴＝CR^4’-基团替代，此外，1至7个H原子可被F替代，或苄基，Ar       为苯基或萘基，各自为未取代的或被A、OR⁴、NH₂、NHA、NA₂、NO₂、CN、卤素、NHCOR⁴、NHSO₂R⁴、COOR⁴、COR⁴、CONHSO₂R⁶、O(CH₂)_nR³、OPh、O(CH₂)_nOR⁴或S(O)_mR⁴单取代、二取代或三取代，Het      为单环或双环饱和、不饱和或芳香族杂环基团，其具有1至4个N、O和/或S原子，经由N或C键合，其可以是未取代的或被卤素、A、R³、NH₂、NHA、NA₂、CN、NO₂和/或羰基氧单取代、二取代或三取代，D        为羰基或[C(R⁴R^4’)]_n，E        为CH₂、S或O，卤素     为F、Cl、Br或I，X        为O或S，m        为0、1或2，n        为1或2；(f)WO 9719077中所述的式I化合物及其盐，其中：R为或X       为O或S，R¹     为H、卤素、OH、OA、A、亚烷基-O-A、NO₂、NH₂、NH-酰基、SO₂NH₂、SO₃-A、SO₂NHA、CN或甲酰基，R²     为H或A，R³、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸彼此独立地为H、卤素、OH、OA、O-亚烷基-R⁴、A、S-A、NO₂、NH₂、NHA、NA₂、NH-酰基、NHSO₂A、NHSO₂R⁴、NASO₂A、NASO₂-R⁴、NH(CO)NH₂、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NH-苯基、NHCOOA、NA-酰基、NHR⁴、NHCOOR⁴、NHCOO-苄基、NHSO₂-苄基、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA₂、N-哌啶基-CO-NH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH₂)_nCOOR²、O(CH₂)_nOR²、CH₂OH或CH₂OA，R³和R⁶或者一起为-O-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-、-O-CF₂-O-或-O-CF₂-CF₂-O-，R⁴     为未取代的或被R³和/或R⁶单取代或多取代的苯基，A       为具有1至6个碳原子的烷基，卤素    为氟、氯、溴或碘，n       为1或2；(g)WO 9730982中所述的式I化合物或互变异构成环形式，以及(E)-异构体和所有异构体的盐，其中：R为或X       为O或S，R¹     为H、卤素、OH、OA、A、亚烷基-O-A、NO₂、NH₂、NH-酰基、SO₂NH₂、SO₃-A、SO₂NHA、CN或甲酰基，R²、R³和R⁴彼此独立地为未取代的或被以下基团单取代或多取代的苯基：卤素、OH、OA、O-亚烷基-R⁵、A、S-A、SOA、SO₂A、SOR⁵、SO₂R⁵、NO₂、NH₂、NHA、NA₂、NH-酰基、NHSO₂A、NHSO₂R⁵、NASO₂A、NASO₂-R⁵、NH(CO)NH₂、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NHR⁵、NHCOOA、NA-酰基、NHCOOCH₂R⁵、NHSO₂CH₂R⁵、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA₂、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH₂)_nCOOA、O(CH₂)_nCOOH、O(CH₂)_nOH、O(CH₂)_nOA、CH₂OH、CH₂OA、COOH、COOA、CH₂COOH或CH₂COOA，基团，或基团，其中R²另外地为A或环烷基，R⁵     为未取代的或被以下基团单取代或多取代的苯基：卤素、OH、OA、A、S-A、NO₂、NH₂、NHA、NA₂、NH-酰基、NHSO₂A、NASO₂A、NH(CO)NH₂、NH(CO)NHA、甲酰基、NHCOOA、NA-酰基、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA₂、N-哌啶基-CO-NH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH₂)_nCOOA、O(CH₂)_nCOOH、O(CH₂)_nOH、O(CH₂)_nOA、CH₂OH、CH₂OA、COOH、COOA、CH₂COOH或CH₂COOA，A       为具有1至6个碳原子的烷基，其中1或2个CH₂基团可被O或S原子替代或被-CR⁶＝CR^6’-基团替代，和/或1至7个H原子可被F替代，D       为羰基或[C(R⁶R^6’)]_m，E       为CH₂、S或O，Y       为O或S，R⁶和R^6’彼此独立地为H、F或A，卤素    为氟、氯、溴或碘，n       为1或2，且m       为1或2；(h)WO 9730996中所述的式I化合物及其盐，其中：-A＝B-C＝D-为-CH＝CH-CH＝CH-基团，此外其中1或2个CH可被N替代，Het       为单环或双环饱和、不饱和或芳香族杂环基，具有1至4个N、O和/或S原子，其为未取代的或被-Z-R⁶取代，R¹、R²和R³彼此独立地为不存在、H、卤素、A、CF₃、NO₂、NR⁴R⁵、CN、COOR⁴或NHCOR⁴，R⁴和R⁵  彼此独立地为H或A，或者一起为-CH₂-(CH₂)_n-CH₂-，R⁶        为苯基、苯并噻二唑-5-基或苯并噁二唑-5-基，各自为未取代的或被R⁷、R⁸和/或R⁹单取代、二取代或三取代，R⁷、R⁸和R⁹彼此独立地为A、O-A、CN、COOH、COOA、卤素、甲酰基或-CO-A，或者R⁷和R⁸一起为-O-(CH₂)_m-O-，A       为具有1至6个碳原子的烷基，X       为O或S，Z       为-CO-、-CONH-、-CO-(CH₂)_n-、-CH＝CH-、-(CH₂)_n-、-CONHCO-、-NHCONH-、-NHCOO-、-O-CONH-、-CO-O-或-O-CO-，卤素    为F、Cl、Br或I，m       为1或2，且n       为1、2或3；i)DE 19609597中所述的式I化合物及其生理学可接受的盐，其中：Ar      为萘基，其被NH₂、NHA或NA₂单取代，且A       为具有1至6个碳原子的烷基；j)DE 19612101中所述的式I化合物及其盐，其中：-Y-Z-   为-NR⁴-CO或-N＝CR⁵-，R¹     为Ar，R²     为H、具有1至6个碳原子、未取代的或被OR³或卤素单取代、二取代或三取代的烷基，或(CH₂)_mPh或(CH₂)_m-环烷基，其各自为未取代的或被R³、OR³或卤素单取代、二取代或三取代，R³和R^3’彼此独立地为H、具有1至6个碳原子的烷基或苄基，R⁴     为CH₂Ar，R⁵     为OCH₂Ar，Ar      为未取代的或被R⁶、R⁷或R⁸单取代、二取代或三取代的苯基，或基团，其为未取代的或在苯基部分被R⁶单取代，或基团，其为未取代的或在环己二烯部分被R⁶单取代，E         为CH₂或O，D         为羰基或(CH₂)_n，E和D      或者一起为CH＝CR⁹，R⁶和R^6’彼此独立地为R³、OR³或卤素，R⁷       为R³、OR³、卤素、NO₂、NH₂、NHR³、NR³R^3’、NHCOR³、COOR³、O(CH₂)_nR³或O(CH₂)_nOR³，R⁸       为Ph，其为未取代的或被R³、OR³、卤素、NO₂、NH₂、NHR⁶、NR⁶R^6’、NHCOR³或COOR³单取代、二取代或三取代，R⁹       为H、OH、CH₂OH或COOR³，卤素      为F、Cl、Br或I，Ph      为苯基，m       为0或1，n       为1或2；k)WO 9827091中所述的式I化合物及其盐，其中：R       为苯基，其为未取代的或被R³、R⁴或R⁵单取代、二取代或三取代，或为2，1，3-苯并噻二唑基，其为未取代的或被R²单取代，R¹     为A，其中1至7个H原子可被F替代，或为-S-A或-O-A，或苯基或-亚烷基-苯基，其各自为未取代的或被R³单取代，或噻吩基，其为未取代的或被R³单取代，R²     为A、F、Cl、Br或-O-A，R³、R⁴和R⁵彼此独立地为A、-O-A、-S-A、-O-亚烷基-COOH、-亚烷基-COOH或COOH，R³和R⁴或者一起为-O-CH₂-O-，且A      为具有1至7个碳原子的烷基；l)WO 9827077中所述的式I化合物或互变异构成环形式，以及(E)-异构体和所有异构体的盐，其中：R为或X       为O或S，R¹     为H、卤素、OH、OA、A、亚烷基-O-A、NO₂、NH₂、NH-酰基、SO₂NH₂、SO₃-A、SO₂NHA、CN或甲酰基，R²、R³和R⁴彼此独立地为苯基，其为未取代的或被R⁷单取代或多取代，其中R²另外地为A或环烷基，基团，或基团，条件是：基团R²、R³或R⁴中的至少一个为R⁸基团，其为未取代的或被R⁷单取代或多取代，R⁵     为苯基，其为未取代的或被以下基团单取代或多取代：卤素、OH、OA、A、S-A、NO₂、NH₂、NHA、NA₂、NH-酰基、NHSO₂A、NASO₂A、NH(CO)NH₂、NH(CO)NHA、甲酰基、NHCOOA、NA-酰基、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA₂、N-哌啶基-CO-NH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH₂)_nCOOA、O(CH₂)_nCOOH、O(CH₂)_nOH、O(CH₂)_nOA、CH₂OH、CH₂OA、COOH、COOA、CH₂COOH或CH₂COOA，A       为具有1至6个碳原子的烷基，其中1或2个CH₂基团可被O或S原子替代或被-CR⁶＝CR^6’-替代，和/或1至7个H原子可被F替代，D         为羰基或[C(R⁶R^6’)]_m，E         为CH₂、S或O，Y         为O或S，R⁶和R^6’彼此独立地为H、F或A，R⁷       为卤素、OH、OA、O-亚烷基-R⁵、A、S-A、S-OA、SO₂A、S-OR⁵、SO₂R⁵、NO₂、NH₂、NHA、NA₂、NH-酰基、NHSO₂A、NHSO₂R⁵、NASO₂A、NASO₂R⁵、NH(CO)NH₂、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NHR⁵、NHCOOA、NA-酰基、NHCOOCH₂R⁵、NHSO₂CH₂R⁵、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA₂、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH₂)_nCOOA、O(CH₂)_nCOOH、O(CH₂)_nOH、O(CH₂)_nOA、CH₂OH、CH₂OA、COOH、COOA、CH₂COOH或CH₂COOA，R⁸     为5至7元杂环基，具有1至4个N、O和/或S原子，或基团，G和Z    彼此独立地为-CH＝、N、O或S，L       为-CH＝、-CH＝CH-或-CH₂-CH₂-CH₂-，卤素    为氟、氯、溴或碘，n       为0、1或2，且m       为1或2；m)WO 9841515中所述的式I化合物及其盐，其中：X       为O或S，R¹     为H、卤素、OH、OA、A、NO₂、NH₂、NHA、NAA’、NHCOR⁴、NHCOR⁶、NHSO₂R⁴、NHSO₂R⁶、S(O)_mR⁶、SO₃H、SO₂NR⁴R^4’或甲酰基，R²和R^2’彼此独立地为A、(CH₂)_nAr、(CH₂)_nHet、CH₂COAr、CH₂COHet或OAr，R^2’   额外地也为H，R³     为COOR⁴、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO₂R⁵，R⁴和R^4’彼此独立地为H或A，R⁵     为A或Ar，R⁶     为苯基或萘基，各自为未取代的或被A、NH₂、NHA、NAA’、NO₂、CN或卤素单取代、二取代或三取代，R⁷和R^7’彼此独立地为H或具有1至6个碳原子的烷基，A和A’  彼此独立地为具有1至6个碳原子的烷基，其中1或2个CH₂基团可被O或S原子替代或被-CR⁷＝CR^7’-基团替代，和/或1至7个H原子可被F替代，或苄基，Ar      为苯基或萘基，各自为未取代的或被以下基团单取代、二取代或三取代：A、OR⁴、NH₂、NHA、NAA’、NO₂、CN、卤素、NHCOR⁴、NHCOR⁶、NHSO₂R⁴、NHSO₂R⁶、COOR⁴、OPh、CONH₂、CONHA、CONAA’、COR⁴、CONHSO₂R⁴、CONHSO₂R⁶、O(CH₂)_nCOOR⁴、O(CH₂)_nOR⁴、SO₃H、SO₂NR⁴R^4’、S(O)_mR⁶或S(O)_mR⁴，Het     为单环或双环饱和、不饱和或芳香族杂环基，具有1至4个N、O和/或S原子，经由N或C键合，其可为未取代的或被卤素、A、R³、NH₂、NHA、NAA’、NO₂和/或＝O单取代、二取代或三取代，卤素    为氟、氯、溴或碘，m       为0、1或2，且n       为1或2，其中如果R²为CH₂COAr且R^2’为H，则R³不为COOA；n)WO 9841521中所述的式I化合物和(Z)-和(E)-异构体以及所有异构体的盐，其中：Z       为单键或双键，R¹     为基团，其为未取代的或在苯基部分被R⁷单取代，或基团，其为未取代的或在环己二烯部分被R7单取代，R²       为A、Ar-(CH₂)_m、环烷基-(CH₂)_m、Het-(CH₂)_m或R¹-(CH₂)_m，R³和R^3’彼此独立地为OR⁴、NHSO₂R⁵、NH₂、NHA或NAA’，R³和R^3’或者一起为-O-，形成环状酐，R⁴和R^4’彼此独立地为H或A，R⁵       为A或Ar，R⁶     为苯基或萘基，各自为未取代的或被A、NH₂、NHA、NAA’、NO₂、CN或卤素单取代、二取代或三取代，R⁷     为A、COOR⁴、CN、1H-四唑-5-基、CONHSO₂R⁵、卤素、OR⁴、NO₂、NH₂、NHA、NAA’、NHCOR⁴、NHCOR⁶、NHSO₂R⁴、NHSO₂R⁶、S(O)_kR⁴、S(O)_kR⁶、SO₂NR⁴R^4’或甲酰基，R⁸和R^8’彼此独立地为H或具有1至6个碳原子的烷基，E       为CH₂或O，D       为羰基或(CR⁴R^4’)_n，E和D    或者一起为CR⁴＝R^4’，X       为S或O，A和A’  彼此独立地为具有1至6个碳原子的烷基，其中1或2个CH₂基团可被O或S原子替代或被-CR⁸＝CR^8’-基团替代，和/或1至7个H原子可被F替代，或苄基，Ar      为苯基或萘基，各自为未取代的或被以下基团单取代、二取代或三取代：A、OR⁴、NH₂、NHA、NAA’、NO₂、CN、卤素、NHCOR⁴、NHCOR⁶、NHSO₂R⁴、NHSO₂R⁶、COOR⁴、OPh、CONH₂、CONHA、CONAA’、COR⁴、CONHSO₂R⁴、CONHSO₂R⁶、O(CH₂)_nCOOR⁴、O(CH₂)_nOR⁴、SO₂NR⁴R^4’、S(O)_kR⁶或S(O)_kR⁴，Het     为单环或双环饱和、不饱和或芳香族杂环基，其具有1至4个N、O和/或S原子，经由N或C键合，其可为未取代的或被卤素、A、COOR⁴、CN、1H-四唑-5-基、CONHSO₂R⁵、NH₂、NHA、NAA’、NO₂和/或＝O单取代、二取代或三取代，卤素    为氟、氯、溴或碘，k       为0、1或2，m       为0、1或2，且n       为1或2；o)WO 9842702中所述的式I化合物及其盐，其中：R为或X和Y  彼此独立地为O或S，R¹   为H、卤素、OH、OA、A、亚烷基-O-A、NO₂、NH₂、NH-酰基、SO₂NH₂、SO₂-A、SO₂NHA、CN或甲酰基，R²、R³和R⁴彼此独立地为苯基，其为未取代的或被以下基团单取代或多取代：卤素、OH、OA、O-亚烷基-R⁵、A、S-A、S-OA、SO₂A、S-OR⁵、SO₂R⁵、NO₂、NH₂、NHA、NA₂、NH-酰基、NHSO₂A、NHSO₂R⁵、NASO₂A、NASO₂-R⁵、NH(CO)NH₂、NH(CO)NHA、甲酰基、NH(CO)NHR⁵、NHCOOA、NA-酰基、NHCOOCH₂R⁵、NHSO₂CH₂R⁵、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA₂、1-哌啶基-CO-NH、1-吡咯烷基-CONH、O(CH₂)_nCOOA、O(CH₂)_nCOOH、O(CH₂)_nOH、O(CH₂)_nOA、CH₂OH、CH₂OA、COOH、COOA、CH₂COOH或CH₂COOA，基团，或基团，其中R²另外地为A或环烷基，R⁵     为苯基，其为未取代的或被以下基团单取代或多取代：卤素、OH、OA、A、S-A、NO₂、NH₂、NHA、NA₂、NH-酰基、NHSO₂A、NASO₂A、NH(CO)NH₂、NH(CO)NHA、甲酰基、NHCOOA、NA-酰基、NHCOO-亚烷基-OA、NH(CO)NA₂、N-哌啶基-CO-NH、N-吡咯烷基-CONH、O(CH₂)_nCOOA、O(CH₂)_nCOOH、O(CH₂)_nOH、O(CH₂)_nOA、CH₂OH、CH₂OA、COOH、COOA、CH₂COOH或CH₂COOA，A         为具有1至6个碳原子的烷基，其中1或2个CH₂基团可被O或S原子替代或被-CR⁶＝CR^6’-替代，和/或1至7个H原子可被F替代，D         为羰基或[C(R⁶R^6’)]_m，E         为CH₂、S或O，R⁶和R^6’彼此独立地为H、F或A，R⁷       为-O-C(＝Y)-NH-R⁸，R⁸       为具有1至10个碳原子的烷基，其为未取代的或被R⁹单取代或二取代，且其中1至2个碳原子可被O和/或S替代和/或可被＝O取代，或环烷基，其中1至2个碳原子可被N、O和/或S替代，R⁹     为苯基，其为未取代的或被卤素单取代或二取代，萘基、A-O-C(＝O)-或卤素，卤素    为氟、氯、溴或碘，n       为0、1或2，且m       为1或2；p)WO 9842709中所述的式I化合物及其盐，其中：X         为N-R³、O或S，R         为2，1，3-苯并噻二唑-4-或5-基，或2，1-苯并异噻唑-5-或6-基，各自为未取代的或被R²和/或R^2’单取代或二取代，或苯基，其为未取代的或被R²和/或R^2’单取代、二取代或三取代，R¹       为H或A，R²和R^2’彼此独立地为H、A、OH、OA、卤素、OCF₃、OCHF₂、-O-CO-A、-O-亚烷基-COOR¹、-O-亚烷基-CH₂-OR¹，或OCH₂-苯基或-O-CO-苯基，各自为未取代的或在苯基部分被R⁴和/或R^4’单取代或二取代，R²和R^2’或者一起为-OCH₂O-、-OCH₂CH₂O-或-OCH₂CH₂-，R³       为H、A、亚烷基-O-A、-CO-OA，或亚烷基-苯基，其为未取代的或在苯基部分被R⁴和/或R^4’单取代或二取代，R⁴和R^4’彼此独立地为H、A、OH、OA、卤素、COOR¹或CH₂OR¹，A         为具有1至6个碳原子的烷基，卤素      为氟、氯、溴或碘；q)WO 9905132中所述的式I化合物或互变异构成环形式，以及(E)-异构体和所有异构体的盐，其中：R为X       为O或S，R¹     为H、卤素、OA或A，R²、R³、R⁵和R⁶彼此独立地为H、卤素、A、OA或R⁴，R⁴     为-O-(CH₂)_n-Cy，Cy      为具有3至8个碳原子的环烷基，A       为具有1至6个碳原子的烷基，其中1或2个CH₂基团可被O或S原子替代或被-CR⁵＝CR^5’-基团替代，和/或1至7个H原子可被F替代，R⁵和R^5’彼此独立地为H、F或A，卤素    为氟、氯、溴或碘，n为0、1或2。