[发明专利]抗组胺药快速降低高颅内压的用途

摘要

本发明涉及一种新型组胺受体拮抗剂及组胺受体拮抗剂在降低颅内压(ICP)中的用途，特别在预防和治疗特别因脑损伤造成、更特别因创伤性脑损伤(TBI)和非创伤性脑损伤造成的颅内压升高和/或继发性局部缺血中的用途。所述新型化合物包括通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体和其氮氧化物。特别是，优选的化合物为3－[2－[4－(11，12－二氢－6H－苯并咪唑并[2，1－b][3]苯并氮杂－6－基)－2－(苯甲基)－1－哌啶基]乙基]－2，10－二甲基嘧啶并[1，2－a]苯并咪唑－4(10H)－酮、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体和其氮氧化物；还要求保护市售H1和H2组胺受体拮抗剂在降低颅内压(ICP)中的新用途。

主权项

1.一种用作组胺H1-和/或H2-拮抗剂的以下通式(I)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体和其氮氧化物，其中：m为1或2；n为0、1或2；a、b、c独立为单键或双键；X为共价键；或其中一个或多个-CH2-基团可任选被-O-、-S-、-CO-或NR7-置换的C1-6链烷二基的二价基团，在NR7-中：R7为氢、烷基、Ar、Ar-烷基、Het、Het-烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、甲酰基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羟基烷氧基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷氧基羰基或烷基羰基氧基烷氧基烷基；Y为二价C1-4链烷二基或C2-4链烯二基；Z为N，此时a为双键而b为单键；或为N-R7，此时a为单键而b为双键，R7定义如上；R1、R2独立为氢、羟基、烷基、烷氧基、Ar、Ar-烷基、二(Ar-)烷基、Het或Het-烷基；-A-B-独立为下式所示的二价基团-E-CR8＝CR8- (a-1)；-CR8＝CR8-E- (a-2)；-CR8＝CR8-CR8＝CR8- (a-3)；其中R8分别独立为氢、卤基、羟基、烷基或烷氧基；E为式-O-、-S-或-NR7-的二价基团，其中R7定义如上；-C-D-独立为下式所示的二价基团：-CR8＝CR8-CR8＝CR8- (b-1)；-N＝CR8-CR8＝CR8- (b-2)；-CR8＝N-CR8＝CR8- (b-3)；-CR8＝CR8-N＝CR8- (b-4)；-CR8＝CR8-CR8＝N- (b-5)；其中R8定义如上；R3为氢、卤基、羟基、烷基、烷氧基、Ar、Ar-烷基、二(Ar-)烷基、Het或Het-烷基；R4为氢、烷基、氨基、烷基氨基、Ar-氨基、Het-氨基、烷基羰基氨基、Ar-羰基氨基、Het-羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、Ar-氨基羰基氨基、Het-氨基羰基氨基、烷氧基烷基氨基、Ar-氧基烷基氨基或Het-氧基烷基氨基；R5为氢或烷基；或R4和R5一起可形成下式所示的二价基团：-M-CR9＝CR10- (c-1)；-CR10＝CR9-M- (c-2)；-M-CR9R8-CR10R8- (c-3)；-CR10R8-CR9R8-M- (c-4)；-CR8＝N-NR7- (c-5)；-NR7-N＝CR8- (c-6)；-CR8＝CR9-CR10＝CR8- (c-7)；-CR8R8-CR9R8-CR10R8-M- (c-8)；-M-CR10R8-CR9R8-CR8R8- (c-9)；-CR8R8-CR8＝N-NR7- (c-10)-NR7-N＝CR8-CR8R8- (c-11)；其中R7和R8定义如上；R9、R10独立为氢、烷基、卤基、卤代烷基；或R9和R10一起可形成式-CR8＝CR8-CR8＝CR8-的二价基团；和M为式-CH2-、-O-、-S-或-NR7-的二价基团，其中R7定义如上；Ar为选自萘基或苯基的碳环，所述萘基或苯基任选被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立选自羟基、卤基、氰基、硝基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基以及一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基；Het为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基及苯并噻吩基的二环杂环；每个单环或二环杂环可任选在碳原子上被卤基、羟基、烷基或烷氧基取代；烷基为含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为含有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为与含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基相链接的含有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中每个碳原子可任选被卤基、羟基、烷氧基或氧代基取代；卤基为选自氟基、氯基、溴基和碘基的取代基；卤代烷基为含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或含有3-6个碳原子的环状饱和烃基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。