[发明专利]从2－氨甲基－2,3－二氢噁嗪化合物制备2－或－9－氧杂－3 , 7－二氮杂双环(3.3.1)壬烷化合物的方法,其中间体,及制备这些中间体的方法

摘要

本发明提供了一种制备式(I)化合物的方法，该方法包括使式(II)化合物与(a)甲醛化合物和式(III)化合物R^a－OH反应和/或与(b)被保护的甲醛化合物衍生物反应，其中R¹、R²和R^a具有说明书中给出的含义。

主权项

1.一种制备式I化合物的方法，其中R¹表示H、芳基或式Ia的结构片断，其中R³表示H、卤素、C_1-6烃基、-OR⁶、-E-N(R⁷)R⁸或与R⁴合在一起表示＝O；R⁴表示H、C_1-6烃基或与R³合在一起表示＝O；R⁶表示H、C_1-6烃基、-E-芳基、-E-Het¹、-C(O)R^9a、-C(O)OR^9b或-C(O)N(R^10a)R^10b；R⁷表示H、C_1-6烃基、-E-芳基、-E-Het¹、-C(O)R^9a、-C(O)OR^9b、-S(O)₂R^9c、-[C(O)]_pN(R^10a)R^10b或-C(NH)NH₂；R⁸表示H、C_1-6烃基、-E-芳基或-C(O)R^9d；R^9a到R^9d在每种情况中独立地表示C_1-6烃基(任选地被一个或多个选自卤素、芳基和Het²的取代基取代和/或封端)、芳基、Het³，或R^9a和R^9d独立地表示H；R^10a和R^10b在每种情况中独立地表示H或C_1-6烃基(任选地被一个或多个选自卤素、芳基和Het⁴的取代基取代和/或封端)、芳基、Het⁵，或合在一起表示任选地被O原子间断的C_3-6亚烃基；E在每种情况中表示直接的键或C_1-4亚烃基；p表示1或2；A表示-G-、-J-N(R¹¹)-或-J-O-(其中在后两个基团中，N(R¹¹)-或O-连接到带有R²和R⁴的碳原子上)；B表示-Z-、-Z-N(R¹²)-、-N(R¹²)-Z-、-Z-S(O)_n-或-Z-O-(其中在后两个基团中，Z连接到带有R³和R⁴的碳原子上)；G表示直接的键或C_1-6亚烃基；J表示C_2-6亚烃基；Z表示直接的键或C_1-4亚烃基；R¹¹和R¹²独立地表示H或C_1-6烃基；n表示0、1或2；R⁵表示芳基或杂芳基，这两种基团任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、氰基、卤素、硝基、C_1-6烃基(任选地被-N(H)C(O)OR^13a封端)、C_1-6烃氧基、-N(R^14a)R^14b、-C(O)R^14c、-C(O)OR^14d、-C(O)N(R^14e)R^14f、-N(R^14g)C(O)R^14h、-N(R¹⁴ⁱ)C(O)N(R^14j)R^14k、-N(R^14m)S(O)₂R^13b、-S(O)₂R^13c和/或-OS(O)₂R^13d；R^13a到R^13d独立地表示C_1-6烃基；R^14a和R^14b独立地表示H、C_1-6烃基、或合在一起表示C_3-6亚烃基形成四元到七元含氮的环；R^14c到R^14m独立地表示H或C_1-6烃基；Het¹到Het⁵在每种情况中独立地表示包含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的五元到十二元杂芳基基团，所述杂环基团任选地被一个或多个选自＝O、-OH、氰基、卤素、硝基、C_1-6烃基、C_1-6烃氧基、芳基、芳氧基、-N(R^15a)R^15b、-C(O)R^15c、-C(O)OR^15d、-C(O)N(R^15e)R^15f、-N(R^15g)C(O)R^15h和-N(R¹⁵ⁱ)S(O)₂R^15j的取代基取代；R^15a到R^15j独立地表示C_1-6烃基，芳基，或R^15a到R¹⁵ⁱ独立地表示H；和除非另外说明，其中每个芳基和芳氧基基团任选地被取代；前提是：(a)当R⁴表示H或C_1-4烃基；和A表示-J-N(R¹¹)-或-J-O-时；则B不表示-N(R¹²)-、-S(O)_n-、-O-或-N(R¹²)-Z-(其中在后面的基团中，-N(R¹²)连接到带有R³和R⁴的碳原子上)；(b)当R³表示-OR⁶或-E-N(R⁷)R⁸时，其中E表示直接的键，则：(i)A不表示直接的键、-J-N(R¹¹)-或-J-O-；和(ii)B不表示-N(R¹²)-、-S(O)_n-、-O-或-N(R¹²)-Z-(其中在后面的基团中，-N(R¹²)连接到连接有R³和R⁴的碳原子上)；(c)当A表示直接的键时，则R³和R⁴不能合在一起表示＝O；R²表示一个吸电子氨基保护基团；和R^a表示C_1-4烃基或苄基，该方法包括使其中R¹和R²的定义同上的式II化合物与(a)和/或(b)反应：(a)甲醛化合物和式III化合物：                  R^a-OH             III其中R^a的定义同上；(b)被保护的甲醛化合物衍生物。