[发明专利]作为CCR－3受体拮抗剂Ⅷ的N－脲基－哌啶类化合物

摘要

本发明涉及通式(I)的化合物，其中R¹、R⁵、A、L和X如本说明书中所定义。这些化合物用作CCR－3受体拮抗剂且由此可以用于治疗CCR－3介导的疾病。

主权项

1.通式(I)的化合物或其前体药物、各异构体、异构体的外消旋和非外消旋混合物及其药物上可接受的盐：其中：R¹是(C₁-C₂)亚烷基；R²是任选取代的苯基；R³是氢、C₁-C₆烷基、酰基、芳基或芳基C₁-C₆烷基；环A是C₃-C₇环烷基、杂环基或任选取代的苯基；L是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-SO₂-、-C(＝O)N(R_a)-、-C(＝S)N(R_a)-、-SO₂N(R_a)-、-C(＝O)O-、-C(＝S)O-、-S(＝O)₂O-；其中R_a是氢、C₁-C₆烷基、酰基、芳基、芳基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧羰基或苄氧羰基；X不存在、为-(C R′R″)O-、-(CR′R″)S-、-(CR′ R″)NR_b-或亚烷基；其中R′和R″独立为氢或C₁-C₆烷基且R_b是氢或C₁-C₆烷基；R⁴是芳基或杂芳基；且R⁵是氢或C₁-C₆烷基；条件是当R¹是-CH₂-、R²是苯基、R³是氢、R⁵是氢、A是苯基、L是-C(＝O)NH-且X不存在时，则R⁴不是2，5-二氟苯基；其中：术语″任选取代的苯基″指的是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、杂烷基、酰基、酰氨基、氨基、C₁-C₆烷氨基、二C₁-C₆烷氨基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆烷基亚磺酰基、C₁-C₆烷基磺酰基、-SO₂NR′R″(其中R′和R″独立为氢或C₁-C₆烷基)、C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧羰基、氨基甲酰基、羟基、卤素、硝基、氰基、巯基、亚甲二氧基或亚乙二氧基组成的组；术语″酰基″指的是基团-C(O)R，其中R是氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烷基C₁-C₆烷基、苯基或苯基C₁-C₆烷基；术语″芳基″指的是6-10个环原子的单环或二环芳烃基团，它任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、杂烷基、酰基、酰氨基、氨基、C₁-C₆烷氨基、二C₁-C₆烷氨基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆烷基亚磺酰基、C₁-C₆烷基磺酰基、-SO₂-NR′R″(其中R′和R″独立为氢或C₁-C₆烷基)、C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧羰基、氨基甲酰基、羟基、卤素、硝基、氰基、巯基、亚甲二氧基或亚乙二氧基组成的组。术语″杂芳基″指的是5-12个环原子的含有至少一个芳环的单环或二环基团，其中所述的芳环含有1个、2个或3个选自N、O或S的环杂原子，剩余的环原子为C，应理解所述杂芳基的连接点位于芳环上，且该杂芳环任选独立地被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、杂烷基、酰基、酰氨基、氨基、C₁-C₆烷氨基、二C₁-C₆烷氨基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆烷基亚磺酰基、C₁-C₆烷基磺酰基、-SO₂NR′R″(其中R′和R″独立为氢或C₁-C₆烷基)、C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧羰基、氨基甲酰基、羟基、卤素、硝基、氰基、巯基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或任选取代的苯基；术语″杂烷基″指的是C₁-C₆烷基，其中1个、2个或3个氢原子被独立地选自-OR^a、-NR^bR^c和-S(O)_nR^d(其中n是0-2的整数)组成的组的取代基取代，应理解所述杂烷基的连接点通过碳原子，其中R^a是氢、酰基、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基或C₃-C₇环烷基C₁-C₆烷基；R^b和R^c彼此独立为氢、酰基、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基或C₃-C₇环烷基C₁-C₆烷基；当n为0时，R^d是氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基或C₃-C₇环烷基C₁-C₆烷基；而当n为1或2时，R^d是C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烷基C₁-C₆烷基、氨基、酰氨基、一C₁-C₆烷氨基或二C₁-C₆烷氨基；术语″杂环基″指的是3-8个环原子的饱和或不饱和的非芳香环状基团，其中一个或两个环原子是选自NR^x{其中各个R^x独立为氢、C₁-C₆烷基、酰基、C₁-C₆烷基磺酰基、氨基磺酰基、(C₁-C₆烷氨基)磺酰基、(二C₁-C₆烷氨基)磺酰基、氨基甲酰基、(C₁-C₆烷氨基)羰基、(二C₁-C₆烷氨基)羰基、(氨基甲酰基)C₁-C₆烷基、(C₁-C₆烷氨基)羰基C₁-C₆烷基或二C₁-C₆烷氨基羰基C₁-C₆烷基}、O或S(O)_n(其中n是0-2的整数)的杂原子，剩余的环原子是C且该杂环可以任选独立地被1个、2个或3个取代基取代，所述的取代基选自C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、杂烷基、卤素、硝基、氰基C₁-C₆烷基、羟基、C₁-C₆烷氧基、氨基、一C₁-C₆烷氨基、二C₁-C₆烷氨基、芳基C₁-C₆烷基、-(X)_n-COR(其中X是O或NR′，n是0或1，R是氢、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、羟基、C₁-C₆烷氧基、氨基、一C₁-C₆烷氨基、二C₁-C₆烷氨基或任选取代的苯基，且R′是氢或C₁-C₆烷基)、-C₁-C₆亚烷基-COR(其中R是氢、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、羟基、C₁-C₆烷氧基、氨基、一C₁-C₆烷氨基、二C₁-C₆烷氨基或任选取代的苯基)或-S(O)_nR^d(其中n是0-2的整数，且R^d是氢(条件是n为0)、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烷基C₁-C₆烷基、氨基、一C₁-C₆烷氨基、二C₁-C₆烷氨基或羟基C₁-C₆烷基)。