[发明专利]稠环吡唑衍生物

摘要

本发明涉及化合物，它们一般是CRF－1受体拮抗剂，并且由式(I)或(II)所代表，其中Ar是任选被取代的芳基或杂芳基，R¹－R⁴如说明书所定义，或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或药学上可接受的盐。本发明进一步涉及制备这类化合物的方法、含有这类化合物的药物组合物和它们作为治疗剂的用途。

主权项

1、通式I或II的化合物， 或其中： R¹是-OR^a、-NR^aR^b、-CR^cR^dR^e、CO₂R^a或-C(O)NR^aR^b， 氢、卤素、环烯基， 芳基或杂芳基，其中每个芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多 个取代基取代，取代基独立地选自(C_1-6)-烷基、(C_1-6)-烷氧基、(C_1-6)- 烷硫基、(C_1-6)-烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、 -C(O)NR^a′R^b′和-NR^a′R^b′， 其中R^a′和R^b′各自独立地选自氢、(C_1-9)-烷基和(C_1-9)-烷基羰基； R²是氢、(C_1-6)-烷基、(C_3-6)-环烷基、(C_3-6)-环烷基(C_1-3)-烷基、(C_1-6)- 烷基羰基、(C_1-6)-烷基磺酰基， 芳基或芳基烷基，其中所述芳基或芳基烷基是未取代的或者被一个 或多个取代基取代，取代基独立地选自(C_1-6)-烷基、卤代烷基、(C_1-6)- 烷氧基和卤素； R³和R⁴各自独立地选自氢和(C_1-6)-烷基，或者R³和R⁴与它们所连接的碳 一起构成(C_3-6)-环烷基环； Ar是芳基或杂芳基，各自是未取代的或者被一个或多个取代基取代， 取代基独立地选自(C_1-6)-烷基、(C_1-6)-烷氧基、(C_1-6)-烷硫基、(C_1-6)- 烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、 卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NR^a”R^b”， 其中R^a”和R^b”各自独立地选自氢、(C_1-9)-烷基和(C_1-9)-烷基羰基； R^a和R^b各自独立地选自氢、(C_1-9)-烷基、羟基烷基、(C_1-6)-烷氧基(C_1-6)- 烷基、(C_1-6)-烷硫基(C_1-6)-烷基、羧基(C_1-6)-烷基、(C_1-6)-烷氧基羰基、 (C_1-6)-烷氧基(C_1-3)-烷基羰基、酰基、(C_3-6)-环烷基、(C_3-6)-环烷基 (C_1-6)-烷基、二-(C_3-6)-环烷基(C_1-3)-烷基、(C_1-6)-杂烷基、氨基(C_1-6)- 烷基、氨基羰基(C_1-6)-烷基、氰基(C_1-6)-烷基、(C_5-8)-杂环基、杂环基 (C_1-6)-烷基、芳基、芳基(C_1-6)-烷基、杂芳基、杂芳基(C_1-6)-烷基、苯 基、苯基(C_1-6)-烷基、二苯基(C_1-6)-烷基、苯基磺酰基和同时被(C_3-6)- 环烷基和苯基取代的(C_1-3)-烷基， 其中每个所述环烷基、杂环基、苯基、芳基或杂芳基是未取代的或 者被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C_1-6)-烷基、卤代 (C_1-6)-烷基、(C_1-6)-烷氧基、氨基、(C_1-6)-烷基氨基、二(C_1-6)-烷基氨 基、羟基(C_1-6)-烷基、氰基、酰基氨基、(C_1-6)-烷基磺酰基、(C_1-6)- 烷基磺酰氧基和卤素，且每个所述氨基是未取代的或者被(C_1-6)-烷基 单取代或二取代；或者 R^a和R^b与它们所连接的氮一起构成杂环基或杂芳基环，选自吡咯 烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹 啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、 吡唑和咪唑， 其中每个所述环是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基 选自羟基、氧代、(C_1-6)-烷基、羟基-(C_1-6)-烷基、(C_1-6)-烷氧基、(C_1-6)- 烷氧基(C_1-6)-烷基、氨基(C_1-6)-烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、 氨基羰基(C_1-6)-烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、(C_1-6)-烷基磺酰 氨基、氨基磺酰氨基和苯基， 其中每个所述苯基是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基 独立地选自(C_1-6)-烷基、卤代(C_1-6)-烷基、(C_1-6)-烷氧基、氨基、(C_1-6)- 烷基氨基、二(C_1-6)-烷基氨基和卤素，且每个所述氨基是未取代的或 者被(C_1-6)-烷基单取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、 吗啉基或哌嗪基中； R^c是氢、羟基、(C_1-6)-烷氧基或-NR^aR^b； R^d和R^e各自独立地选自氢、(C_1-9)-烷基、羟基(C_1-6)-烷基、(C_1-6)-烷氧基 (C_1-6)-烷基、(C_1-6)-烷硫基(C_1-6)-烷基、杂(C_1-6)-烷基、杂环基、杂环 基(C_1-6)-烷基、(C_3-6)-环烷基、(C_3-6)-环烷基(C_1-3)-烷基、二(C_3-6)-环 烷基(C_1-3)-烷基、芳基、芳基(C_1-6)-烷基、杂芳基、杂芳基(C_1-6)-烷基、 苯基、苯基(C_1-6)-烷基、二苯基-(C_1-3)-烷基和同时被(C_3-6)-环烷基和 苯基取代的(C_1-3)-烷基， 其中每个所述环烷基、苯基、芳基或杂芳基是未取代的或者被一个 或多个取代基取代，取代基独立地选自(C_1-6)-烷基、卤代(C_1-6)-烷基、 (C_1-6)-烷氧基、氨基、(C_1-6)-烷基氨基、二(C_1-6)-烷基氨基和卤素；或 者 R^c和R^d一起构成二价基团，选自(C_1-6)-烷叉基、(C_1-6)-杂烷叉基、(C_3-6)- 环烷叉基、(C_3-6)-环烷基(C_1-6)-烷叉基、(C_3-6)-环烷基(C_1-6)-烷基(C_1-6)- 烷叉基、(C_3-6)-条环叉基、(C_3-6)-杂环基(C_1-3)-烷叉基、(C_3-6)-杂环基 (C_1-6)-烷基(C_1-3)-烷叉基、芳基(C_1-3)-烷叉基、芳基(C_1-3)-烷基(C_1-6)- 烷叉基、杂芳基(C_1-3)-烷叉基和杂芳基(C_1-6)-烷基(C_1-3)-烷叉基， 其中每个所述环烷基、芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个 取代基取代，取代基独立地选自(C_1-6)-烷基、卤代(C_1-6)-烷基、(C_1-6)- 烷氧基、氨基、(C_1-6)-烷基氨基、二(C_1-6)-烷基氨基和卤素；或者 R^d和R^e与它们所连接的碳一起构成环烷基或杂环基环； R^a和R^b各自独立地选自氢、(C_1-9)-烷基、羟基(C_1-6)-烷基、(C_1-6)-烷氧基 (C_1-6)-烷基、(C_1-6)-烷硫基(C_1-6)-烷基、羧基(C_1-6)-烷基、酰基、(C_3-6)- 环烷基、(C_3-6)-环烷基(C_1-6)-烷基、二(C_3-6)-环烷基(C_1-3)-烷基、(C_1-6)- 杂烷基、氨基(C_1-6)-烷基、氨基羰基(C_1-6)-烷基、氰基(C_1-6)-烷基、 (C_5-8)-杂环基、杂环基(C_1-6)-烷基、芳基、芳基(C_1-6)-烷基、杂芳基、 杂芳基(C_1-6)-烷基、苯基、苯基(C_1-6)-烷基、二苯基(C_1-3)-烷基和同时 被(C_3-6)-环烷基和苯基取代的(C_1-3)-烷基， 其中每个所述环烷基、杂环基、苯基、芳基或杂芳基是未取代的或 者被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自(C_1-6)-烷基、卤代 (C_1-6)-烷基、(C_1-6)-烷氧基、氨基、(C_1-6)-烷基氨基、二(C_1-6)-烷基氨 基、羟基(C_1-6)-烷基、氰基、酰基氨基、(C_1-6)-烷基磺酰基、(C_1-6)- 烷基磺酰氧基和卤素，且每个所述氨基是未取代的或者被烷基单取 代或二取代；或者 R^a和R^b与它们所连接的氮一起构成杂环基或杂芳基环，选自吡咯 烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹 啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、 吡唑和咪唑， 其中每个所述环是未取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基 选自羟基、氧代、(C_1-6)-烷基、羟基(C_1-6)-烷基、(C_1-6)-烷氧基、(C_1-6)- 烷氧基(C_1-6)-烷基、氨基(C_1-6)-烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、 氨基羰基(C_1-6)-烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、(C_1-6)-烷基磺酰 氨基、氨基磺酰氨基和苯基， 其中每个所述苯基是未取代的或者被一个或多个基团取代，取代基 独立地选自(C_1-6)-烷基、卤代(C_1-6)-烷基、(C_1-6)-烷氧基、氨基、(C_1-6)- 烷基氨基、二(C_1-6)-烷基氨基和卤素，且每个所述氨基是未取代的或 者被(C_1-6)-烷基单取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、 吗啉基或哌嗪基中； n是选自0、1和2的整数； a是单键或双键； 其条件是： (i)当n是0时，R¹不是氢； (ii)当n是0且a是双键时，R⁴不存在；和 (iii)当n是1或2时，a是单键； 或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或药学上可接受 的盐。