[发明专利]人磷脂酰肌醇3－激酶δ抑制剂

摘要

本申请公开了使用式(I)化合物抑制磷脂酰肌醇3－激酶δ同工型(PI3Kδ)活性的方法，和治疗其中PI3Kδ在白细胞功能中起作用的疾病例如免疫病症和炎症的方法。所述方法优选使用选择性地抑制PI3Kδ，而不明显抑制其它PI3K同工型活性的活性剂。提供了抑制PI3Kδ活性的式(1)化合物，包括选择性地抑制PI3Kδ活性的化合物。还提供了使用PI3Kδ抑制化合物来抑制癌细胞生长或者增殖的方法。因此，本发明提供了使用PI3Kδ抑制化合物来在体外和体内抑制PI3Kδ介导的过程的方法。其中R¹－R³、X、Y和A如说明书所定义。

主权项

1.干扰白细胞功能的方法，所述方法包括使白细胞与具有以下结构的化合物及其可药用盐和溶剂化物以足以抑制所述白细胞中磷脂酰肌醇3-激酶δ活性的量接触：其中A为任选取代的包含至少两个氮原子的单环或双环系统，并且所述环系当中至少有一个环为芳环；X选自C(R^b)₂、CH₂CHR^b和CH＝C(R^b)；Y不存在或选自S、SO、SO₂、NH、O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O和NHC(＝O)CH₂S；R¹和R²独立地选自氢、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、卤素、NHC(＝O)C_1-3亚烷基N(R^a)₂、NO₂、OR^a、CF₃、OCF₃、N(R^a)₂、CN、OC(＝O)R^a、C(＝O)R^a、C(＝O)OR^a、芳基OR^b、Het、NR^aC(＝O)C_1-3亚烷基C(＝O)OR^a、芳基OC_1-3亚烷基N(R^a)₂、芳基OC(＝O)R^a、C_1-4亚烷基C(＝O)OR^a、OC_1-4亚烷基C(＝O)OR^a、C_1-4亚烷基OC_1-4亚烷基C(＝O)OR^a、C(＝O)NR^aSO₂R^a、C_1-4亚烷基N(R^a)₂、C_2-6亚链烯基N(R^a)₂、C(＝O)NR^aC_1-4亚烷基OR^a、C(＝O)NR^aC_1-4亚烷基Het、OC_2-4亚烷基N(R^a)₂、OC_1-4亚烷基CH(OR^b)CH₂N(R^a)₂、OC_1-4亚烷基Het、OC_2-4亚烷基OR^a、OC_2-4亚烷基NR^aC(＝O)OR^a、NR^aC_1-4亚烷基N(R^a)₂、NR^aC(＝O)R^a、NR^aC(＝O)N(R^a)₂、N(SO₂C_1-4烷基)₂、NR^a(SO₂C_1-4烷基)、SO₂N(R^a)₂、OSO₂CF₃、C_1-3亚烷基芳基、C_1-4亚烷基Het、C_1-6亚烷基OR^b、C_1-3亚烷基N(R^a)₂、C(＝O)N(R^a)₂、NHC(＝O)C₁-C₃亚烷基-芳基、C_3-8环烷基、C_3-8杂环烷基、芳基OC_1-3亚烷基N(R^a)₂、芳基OC(＝O)R^b、NHC(＝O)C_1-3亚烷基C_3-8杂环烷基、NHC(＝O)C_1-3亚烷基Het、OC_1-4亚烷基OC_1-4亚烷基C(＝O)OR^b、C(＝O)C_1-4亚烷基Het和NHC(＝O)卤代C_1-6烷基；或者R¹和R²一起形成任选包含至少一个杂原子的5-或6-元环的3-或4-元亚烷基或者亚链烯基链成分；R³选自任选取代的氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_3-8杂环烷基、C_1-4亚烷基环烷基、C_2-6链烯基、C_1-3亚烷基芳基、芳基C_1-3烷基、C(＝O)R^a、芳基、杂芳基、C(＝O)OR^a、C(＝O)N(R^a)₂、C(＝S)N(R^a)₂、SO₂R^a、SO₂N(R^a)₂、S(＝O)R^a、S(＝O)N(R^a)₂、C(＝O)NR^aC_1-4亚烷基OR^a、C(＝O)NR^aC_1-4亚烷基Het、C(＝O)C_1-4亚烷基芳基、C(＝O)C_1-4亚烷基杂芳基，被一个或者多个SO₂N(R^a)₂、N(R^a)₂、C(＝O)OR^a、NR^aSO₂CF₃、CN、NO₂、C(＝O)R^a、OR^a、C_1-4亚烷基N(R^a)₂和OC_1-4亚烷基N(R^a)₂取代的C_1-4亚烷基芳基，C_1-4亚烷基杂芳基、C_1-4亚烷基Het、C_1-4亚烷基C(＝O)C_1-4亚烷基芳基、C_1-4亚烷基C(＝O)C_1-4亚烷基杂芳基、C_1-4亚烷基C(＝O)Het、C_1-4亚烷基C(＝O)N(R^a)₂、C_1-4亚烷基OR^a、C_1-4亚烷基NR^aC(＝O)R^a、C_1-4亚烷基OC_1-4亚烷基OR^a、C_1-4亚烷基N(R^a)₂、C_1-4亚烷基C(＝O)OR^a和C_1-4亚烷基OC_1-4亚烷基C(＝O)OR^a；R^a选自氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_3-8杂环烷基、C_1-3亚烷基N(R^c)₂、芳基、芳基C_1-3烷基、C_1-3亚烷基芳基、杂芳基、杂芳基C_1-3烷基和C_1-3亚烷基杂芳基；或者两个R^a基团一起形成5-或6-元环，所述环任选包含至少1个杂原子；R^b选自氢、C_1-6烷基、杂C_1-3烷基、C_1-3亚烷基杂C_1-3烷基、芳基杂C_1-3烷基、芳基、杂芳基、芳基C_1-3烷基、杂芳基C_1-3烷基、C_1-3亚烷基芳基和C_1-3亚烷基杂芳基；R^c选自氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、芳基和杂芳基；Het为饱和或部分不饱和或完全不饱和的5-或6-元杂环，所述杂环包含至少1个选自氧、氮和硫的杂原子，且任选被C_1-4烷基或C(＝O)OR_a取代。