[发明专利]关于HIV整合酶的N－取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂

摘要

本发明介绍了式(I)的N－取代的5－羟基嘧啶－6－酮－4－甲酰胺用作HIV整合酶抑制剂以及HIV复制抑制剂，其中R¹、R²、R³和R⁴在本文中定义；这些化合物可用于预防或治疗HIV感染，用于预防、延迟AIDS的发病以及治疗AIDS。本发明化合物以化合物本身或药学上可接受的盐的形式用于治疗HIV感染和AIDS。本发明化合物及其盐可用作药用组合物成分，任选联合其它抗病毒药、免疫调节剂、抗生素或疫苗。还介绍了预防、治疗或延迟AIDS发病的方法以及预防或治疗HIV感染。

主权项

1.一种下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中R¹为(1)H，(2)-C_1-6烷基，它任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立为：卤素、-OH、-CN、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-SR^a、-S(＝O)R^a、-N(R^aR^b)、-C(＝O)-C_0-6烷基-N(R^aR^b)、N(R^a)-C(＝O)-C_0-6烷基-N(R^bR^c)、-SO₂R^a、-N(R^a)SO₂R^b、-SO₂N(R^aR^b)、-N(R^a)-C(＝O)R^b、或-N(R²)C(＝O)C(＝O)N(R^aR^b)，(3)-R^k，(4)-C_1-6烷基-R^k，其中：(i)烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立为：卤素、-OH、-CN、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-N(R^aR^b)、-N(R^a)CO₂R^b、-N(R^a)C(＝O)-C_0-6烷基-N(R^bR^c)或-N(R^a)-C_2-6烷基-OH，前提条件是-OH不是连接在相对N(R^a)的α碳原子上；(ii)烷基任选被以下基团单取代：-R^s、-C_1-6烷基-R^s、-N(R^a)-C(＝O)-C_0-6烷基-R^s、-N(R^a)-C_0-6烷基-R^s、-O-C_0-6烷基-R^s或-N(R^a)-C(＝O)-C_0-6烷基-R^s；其中R^s为(a)任选被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基各自独立为：卤素、-OH、-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OR^a、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、连接两个相邻碳原子的亚甲二氧基或芳基；(b)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的4-8元饱和杂环；其中所述饱和杂环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立为：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OR^a、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-C(＝O)-C_0-6烷基-N(R^aR^b)、-SO₂R^a、氧代、芳基或-C_1-6烷基-芳基；或(c)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元杂芳族环；其中所述杂芳族环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立为：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OR^a、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、氧代或芳基；(5)-C_0-6烷基-O-C_0-6烷基-R^k，(6)-C_0-6烷基-S(O)_n-C_0-6烷基-R^k，(7)-O-C_1-6烷基-OR^k，(8)-O-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基-R^k，(9)-O-C_1-6烷基-S(O)_nR^k，(10)-C_0-6烷基-N(R^a)-R^k，(11)-C_0-6烷基-N(R^a)-C_1-6烷基-R^k，(12)-C_0-6烷基-N(R^a)-C_1-6烷基-OR^k，(13)-C_0-6烷基-C(＝O)-R^k，(14)-C_0-6烷基-C(＝O)N(R^a)-C_0-6烷基-R^k，(15)-C_0-6烷基-N(R^a)C(＝O)-C_0-6烷基-R^k，(16)-C_0-6烷基-N(R^a)C(＝O)-O-C_0-6烷基-R^k，或(17)-C_0-6烷基-N(R^a)C(＝O)C(＝O)R^k；R²为任选被一个或多个取代基取代的-C_1-6烷基，所述取代基各自独立为：(1)卤素，(2)-OH，(3)-CN，(4)-O-C_1-6烷基，(5)-O-C_1-6卤代烷基，(6)-C(＝O)R^a，(7)-CO₂R^a，(8)-SR^a，(9)-S(＝O)R^a，(10)-N(R^aR^b)，(11)-C(＝O)N(R^aR^b)，(12)-N(R^a)-C(＝O)-C_1-6烷基-N(R^bR^c)，(13)-SO₂R^a，(14)-N(R^a)SO₂R^b，(15)-SO₂N(R^aR^b)，(16)-N(R^a)-C(R^b)＝O，(17)-C_3-8环烷基，(18)芳基，其中该芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立为：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-C_0-6烷基-N(R^aR^b)或被含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和杂环取代的-C_1-6烷基；其中所述饱和杂环任选被1-3个各自独立为以下基团的取代基取代：-C_1-6烷基、氧代或含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环；或(19)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元饱和或不饱和单环杂环；其中所述杂环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立为：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、氧代、苯基或萘基；前提条件是任何以下取代基都不是连接在-C_1-6烷基中连接环氮原子的碳原子上：卤素、-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-SR^a、-S(＝O)R^a或-N(R^a)-C(R^b)＝O；R³为-H或-C_1-6烷基；R⁴为(1)H，(2)任选被一个或多个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立为：卤素、-OH、O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-NO₂、-N(R^aR^b)、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-SR^a、-S(＝O)R^a、-SO₂R^a或-N(R^a)CO₂R^b，(3)任选被一个或多个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立为：卤素、-OH或O-C_1-4烷基，并且所述C_1-6烷基被1-2个各自独立为以下基团的取代基取代：(i)C_3-8环烷基，(ii)芳基，(iii)苯环与C_5-7环烷基稠合构成的稠合双环碳环，(iv)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和杂环，(v)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环，或(vi)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的9-10元稠合双环杂环，其中至少一个环为芳族环，(4)任选被芳基取代的C_2-5炔基，(5)任选被芳基取代的C_3-8环烷基，(6)芳基，(7)苯环与C_5-7环烷基稠合构成的稠合双环碳环，(8)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和杂环，(9)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环，或(10)含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的9-10元稠合双环杂环，其中至少一个环为芳族环；其中(3)(ii)或(4)、(5)或(6)中的各个芳基或者(3)(iii)或(7)中的各个稠合碳环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立为：卤素、-OH、-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OR^a、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^aR^b)、-C_1-6烷基-N(R^aR^b)、-C(＝O)N(R^aR^b)、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-C_1-6烷基-CO₂R^a、-OCO₂R^a、-SR^a、-S(＝O)R^a、-SO₂R^a、-N(R^a)SO₂R^b、-SO₂N(R^aR^b)、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)CO₂R^b、-C_1-6烷基-N(R^a)CO₂R^b、芳基、-C_1-6烷基-芳基、-O-芳基或-C_0-6烷基-het，其中het为含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环，并且het任选与苯环稠合而且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立为：-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、氧代或-CO₂R^a；(3)(iv)或(8)中的各个饱和杂环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立为：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、氧代、芳基或含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环；(3)(v)或(9)中的各个杂芳族环或者(3)(vi)或(10)中的各个稠合双环杂环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立为：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、氧代、芳基或-C_1-6烷基-芳基；或者R³和R⁴与它们二者连接的氮一起构成任选被一个或多个取代基取代的C_3-7氮杂环烷基，所述取代基各自独立为-C_1-6烷基或氧代；R^a、R^b、R^c和R^d各自独立为-H或-C_1-6烷基；R^k为碳环或杂环，其中该碳环或杂环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立为：(1)卤素，(2)-OH，(3)-CN，(4)-C_1-6烷基，它任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立为：卤素、-OH、-CN、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-SR^a、-S(＝O)R^a、-N(R^aR^b)、-C(＝O)-(CH₂)_0-2N(R^aR^b)、N(R^a)-C(＝O)-(CH₂)_0-2N(R^bR^c)、-SO₂R^a、-N(R^a)SO₂R^b、-SO₂N(R^aR^b)或-N(R^a)-C(R^b)＝O，(5)-O-C_1-6烷基，它任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立为：卤素、-OH、-CN、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-SR^a、-S(＝O)R^a、-N(R^aR^b)、-C(＝O)-(CH₂)_0-2N(R^aR^b)、N(R^a)-C(＝O)-(CH₂)_0-2N(R^bR^c)、-SO₂R^a、-N(R^a)SO₂R^b、-SO₂N(R^aR^b)或-N(R^a)-C(R^b)＝O，(6)-NO₂，(7)氧代，(8)-C(＝O)R^a，(9)-CO₂R^a，(10)-SR^a，(11)-S(＝O)R^a，(12)-N(R^aR^b)，(13)-C(＝O)N(R^aR^b)，(14)-C(＝O)-C_1-6烷基-N(R^aR^b)，(15)-N(R^a)C(＝O)R^b，(16)-SO₂R^a，(17)-SO₂N(R^aR^b)，(18)-N(R^a)SO₂R^b，(19)-R^m，(20)-C_1-6烷基-R^m，其中烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立为：卤素、-OH、-CN、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-SR^a、-S(＝O)R^a、-N(R^aR^b)、-N(R^a)CO₂R^b、-SO₂R^a、-N(R^a)SO₂R^b、-SO₂N(R^aR^b)或-N(R^a)-C(R^b)＝O，(21)-C_0-6烷基-N(R^a)-C_0-6烷基-R^m，(22)-C_0-6烷基-O-C_0-6烷基-R^m，(23)-C_0-6烷基-S-C_0-6烷基-R^m，(24)-C_0-6烷基-C(＝O)-C_0-6烷基-R^m，(25)-C(＝O)-O-C_0-6烷基-R^m，(26)-C(＝O)N(R^a)-C_0-6烷基-R^m，(27)-N(R^a)C(＝O)-R^m，(28)-N(R^a)C(＝O)-C_1-6烷基-R^m，其中烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立为：卤素、-OH、-CN、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-SR^a、-S(＝O)R^a、-N(R^aR^b)、-N(R^a)CO₂R^b、-SO₂R^a、-N(R^a)SO₂R^b、-SO₂N(R^aR^b)或-N(R^a)-C(R^b)＝O，(29)-N(R^a)-C(＝O)-N(R^b)-C_0-6烷基-R^m，(30)-N(R^a)-C(＝O)-O-C_0-6烷基-R^m，(31)-N(R^a)-C(＝O)-N(R^b)-SO₂-C_0-6烷基-R^m，(32)-C(＝O)-C(＝O)-N(R^aR^b)，(3 3)-C(＝O)-C_1-6烷基-SO₂R^a或(34)-C(＝O)-C(＝O)R^m；R^k中的碳环为(i)C₃-C₈饱和或不饱和单环，(ii)C₇-C₁₂双环环系或(iii)C₁₁-C₁₆三环环系；其中(ii)或(iii)中的各个环独立于其余的一个或两个环，或者与其余的一个或两个环稠合，并且各个环为饱和或不饱和的环；R^k中的杂环为(i)4-8元饱和或不饱和单环，(ii)7-12元双环环系或(iii)11-16元三环环系；其中(ii)或(iii)中的各个环独立于其余的一个或两个环，或者与其余的一个或两个环稠合，并且各个环为饱和或不饱和的环；单环、双环环系或三环环系含有1-6个选自N、O和S的杂原子，其余为碳原子；其中任何一个或多个氮和硫杂原子任选被氧化，任何一个或多个氮杂原子任选被季铵化；各个R^m独立为C_3-8环烷基；芳基；含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元饱和或不饱和单环杂环；或含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的9-10元双环杂环；其中所述杂环或双环杂环的任何一个或多个氮和硫杂原子任选被氧化并且任何一个或多个氮杂原子任选被季铵化；其中R^m中的环烷基或芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立为：卤素、任选被-O-C_1-4烷基取代的-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-N(R^aR^b)、芳基或-C_1-6烷基-芳基；R^m中的单环或双环杂环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立为：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、氧代、芳基、-C_1-6烷基-芳基、-C(＝O)-芳基、-CO₂-芳基、-CO₂-C_1-6烷基-芳基、含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和杂环或含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳族环；各个n独立为整数0、1或2。