[发明专利]用作抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物

摘要

本发明涉及式(I)喹唑啉衍生物；其中Q¹、Q²、Z、R¹、R²、R³、L和m各自具有说明书中的所有含义；其制备方法、包含所述衍生物的药用组合物及它们在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的应用，所述肿瘤对抑制erbB受体酪氨酸激酶敏感。

主权项

1.一种下式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：其中m为0、1或2；相同或不同的各个R¹基团选自卤基、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)链烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或者选自下式基团：                       Q³-X¹-，其中X¹为化学键或选自以下基团：O、S、SO、SO₂、N(R⁴)、CO、CH(OR⁴)、CON(R⁴)、N(R⁴)CO、SO₂N(R⁴)、N(R⁴)SO₂、OC(R⁴)₂、SC(R⁴)₂和N(R⁴)C(R⁴)₂，其中各个R⁴独立为氢或(1-6C)烷基，Q³为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，或者(R¹)_m为(1-3C)亚烷二氧基，其中R¹取代基中任何(2-6C)亚烷基链的相邻碳原子任选被插入该链中的选自以下的基团分隔开：O、S、SO、SO₂、N(R⁵)、CO、CH(OR⁵)、CON(R⁵)、N(R⁵)CO、SO₂N(R⁵)、N(R⁵)SO₂、CH＝CH和C≡C，其中R⁵为氢或(1-6C)烷基，其中R¹取代基中任何CH₂＝CH-或HC≡C-基团任选在末端CH₂＝或HC≡位置连接一个选自以下的取代基：卤基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者选自下式的基团：                        Q⁴-X²-，其中X²为化学键或选自CO和N(R⁶)CO，其中R⁶为氢或(1-6C)烷基，Q⁴为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R¹取代基中任何CH₂或CH₃基团任选在各个所述CH₂或CH₃基团上连接一个或多个卤基或(1-6C)烷基取代基或者连接一个选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：                    -X³-Q⁵，其中X³为化学键或选自以下基团：O、S、SO、SO₂、N(R⁷)、CO、CH(OR⁷)、CON(R⁷)、N(R⁷)CO、SO₂N(R⁷)、N(R⁷)SO₂、C(R⁷)₂O、C(R⁷)₂S和N(R⁷)C(R⁷)₂，其中R⁷为氢或(1-6C)烷基，Q⁵为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R¹的取代基内的任何芳基、杂芳基或杂环基任选含1、2或3个相同或不同的选自以下的取代基：卤基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)链烷酰基氨基、氨基(2-6C)链烷酰基、N-(1-6C)烷基氨基(2-6C)链烷酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基氨基(2-6C)链烷酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或者选自下式基团：                        -X⁴-R⁸，其中X⁴为化学键或选自O和N(R⁹)，其中R⁹为氢或(1-6C)烷基，R⁸为卤基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)链烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)链烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，或者选自下式基团：                       -X⁵-Q⁶，其中X⁵为化学键或选自以下基团：O、CO和N(R¹⁰)，其中R¹⁰为氢或(1-6C)烷基，Q⁶为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中Q⁶任选含1个或2个相同或不同的选自以下的取代基：卤基、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，其中R¹的取代基内的任何杂环基任选含1个或2个氧代或硫代取代基；R²为氢；R³为氢或(1-6C)烷基；Z为化学键或选自以下基团：O、S、SO、SO₂、N(R¹¹)、CO、CH(OR¹¹)、CON(R¹¹)、N(R¹¹)CO、SO₂N(R¹¹)、N(R¹¹)SO₂、OC(R¹¹)₂、SC(R¹¹)₂和N(R¹¹)C(R¹¹)₂，其中各个R¹¹独立为氢或(1-6C)烷基；Q¹为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中Q¹-Z-中任何(2-6C)亚烷基链的相邻碳原子任选被插入该链中的选自以下的基团分隔开：O、S、SO、SO₂、N(R¹²)、CO、CH(OR¹²)、CON(R¹²)、N(R¹²)CO、SO₂N(R¹²)、N(R¹²)SO₂、CH＝CH和C≡C，其中R¹²为氢或(1-6C)烷基，其中Q¹-Z-中任何CH₂或CH₃基团任选在各个所述CH₂或CH₃基团连接一个或多个卤基或(1-6C)烷基取代基或者连接一个选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：                        -X⁷-Q⁸，其中X⁷为化学键或选自以下基团：O、S、SO、SO₂、N(R¹⁴)、CO、CH(OR¹⁴)、CON(R¹⁴)、N(R¹⁴)CO、SO₂N(R¹⁴)、N(R¹⁴)SO₂、C(R¹⁴)₂O、C(R¹⁴)₂S和N(R¹⁴)C(R¹⁴)₂，其中R¹⁴为氢或(1-6C)烷基，Q⁸为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中Q¹-Z-中任何芳基、杂芳基或杂环基任选含1、2或3个相同或不同的选自以下的取代基：卤基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)链烷酰基氨基、氨基(2-6C)链烷酰基、N-(1-6C)烷基氨基(2-6C)链烷酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基(2-6C)链烷酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或者选自下式基团：                     -X⁸-R¹⁵，其中X⁸为化学键或选自O和N(R¹⁶)，其中R¹⁶为氢或(1-6C)烷基，R¹⁵为卤基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)链烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，或者选自下式基团：                      -X⁹-Q⁹，其中X⁹为化学键或选自以下基团：O、CO和N(R¹⁷)，其中R¹⁷为氢或(1-6C)烷基，Q⁹为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中Q⁹任选含1个或2个相同或不同的选自以下的取代基：卤基、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基，其中Q¹-Z-中任何杂环基任选含1个或2个氧代或硫代取代基；Q²为下式Ia的芳基：其中G¹和G⁵为氢，G²和G⁴各自独立选自以下基团：氢、卤基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、芳基和杂芳基，其中任何G²和G⁴中芳基或杂芳基任选含1个或2个相同或不同的选自以下的取代基：卤基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，G³选自以下基团：氢、卤基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)链烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或选自下式基团：                        -X¹⁰-R¹⁸，其中X¹⁰为化学键或选自O和N(R¹⁹)，其中R¹⁹为氢或(1-6C)烷基，R¹⁸为卤基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者选自下式基团：                   -X¹¹-Q¹⁰，其中X¹¹为化学键或选自以下基团：O、S、SO、SO₂、N(R²⁰)、CO、CH(OR²⁰)、CON(R²⁰)、N(R²⁰)CO、SO₂N(R²⁰)、N(R²⁰)SO₂、C(R²⁰)₂O、C(R²⁰)₂S、C(R²⁰)₂N(R²⁰)和N(R²⁰)C(R²⁰)₂，其中R²⁰为氢或(1-6C)烷基，Q¹⁰为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中Q¹⁰任选含1、2或3个相同或不同的选自以下的取代基：卤基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或者选自下式基团：                      -X¹³-R²³，其中X¹³为化学键或选自O和N(R²⁴)，其中R²⁴为氢或(1-6C)烷基，R²³为卤基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)链烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，其中Q¹⁰中任何杂环基任选含1个或2个氧代或硫代取代基，或者G³和G⁴一起构成下式基团：-CH＝CH-CH＝CH-、-N＝CH-CH＝CH-、-CH＝N-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-、-CH＝CH-CH＝N-、-N＝CH-N＝CH-、-CH＝N-CH＝N-、-N＝CH-CH＝N-、-N＝N-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝N-、-CH＝CH-O-、-O-CH＝CH-、-CH＝CH-S-、-S-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-S-、-S-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-O-、-S-CH₂-S-、-S-CH₂-CH₂-S-、-CH＝CH-NH-、-NH-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-NH-、-NH-CH₂-CH₂-、-N＝CH-NH-、-NH-CH＝N-、-NH-CH₂-NH-、-O-CH＝N-、-N＝CH-O-、-S-CH＝N-、-N＝CH-S-、-O-CH₂-NH-、-NH-CH₂-O-、-S-CH₂-NH-、-NH-CH₂-S-、-O-N＝CH-、-CH＝N-O-、-S-N＝CH-、-CH＝N-S-、-O-NH-CH₂-、-CH₂-NH-O-、-S-NH-CH₂-、-CH₂-NH-S-、-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-、-NH-NH-CH₂-、-CH₂-NH-NH-、-N＝N-NH-或-NH-N＝N-，G³和G⁴连接在一起构成的9-10元双环杂芳基或双环杂环基任选在所述双环的杂芳基或杂环基部分含1、2或3个相同或不同的取代基，所述取代基选自卤基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和下式基团：                          -X¹²-Q¹¹，其中X¹²为化学键或选自以下基团：O、SO、SO₂、N(R²¹)、SO₂N(R²¹)和CO，其中R²¹为氢或(1-6C)烷基，Q¹¹为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中Q¹¹任选含1个或2个相同或不同的选自以下的取代基：卤基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或者选自下式基团：                        -X¹⁴-R²⁵，其中X¹⁴为化学键或选自O和N(R²⁶)，其中R²⁶为氢或(1-6C)烷基，R²⁵为卤基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)链烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基；L为化学键或-[C(R²²)₂]_n-，其中n为1或2，各个R²²独立为氢或(1-4C)烷基，当L为化学键时，至少G²、G³和G⁴之一不是H。