[发明专利]α－(N－磺酰氨基)乙酰胺衍生物作为β－淀粉样蛋白抑制剂

摘要

本发明提供一系列新的式(I)的α－(N－磺酰氨基)乙酰胺化合物，其中R，R¹，R²和R³的定义见说明书，它们是β淀粉样蛋白肽(β－AP)产生的抑制剂，用于治疗受抗淀粉样蛋白活性影响的阿尔茨海默氏病和其他疾病。

主权项

1.式I化合物或其旋光异构体，其中：R¹选自：(a)直链或支链C_1-6烷基，或C_2-6链烯基，它们任选被选自以下的取代基取代：羟基，C_3-7环烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷硫基和卤素；(b)C_3-7环烷基，任选被羟基或卤素取代；R是H或R¹和R一起是C_2-5亚烷基；R²选自：(a)直链或支链C_1-6烷基，或C_3-6链烯基，它们任选被选自以下的取代基取代：卤素，C_1-4烷氧基和NR⁴R⁵；(b)C_3-7环烷基甲基，它任选被以下取代基取代：氨基，(C_1-4烷基)NH-，二(C_1-4烷基)N-，C_1-4烷基C(＝O)NH-和C_1-4烷基OC(＝O)NH-；(c)直链或支链C_1-6烷基-C(＝O)-A；(d)-B-萘基；(e)D和E每个独立地是直接键，直链或支链C_1-6烷基，C_2-6链烯基，或C_3-7环烷基；Z选自：H，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤素，氰基，羟基，-OCHF₂，-OCF₃，-CF₃和-CHF₂；X和Y各自独立地选自：H，羟基，卤素，(卤素)₃C-，(卤素)₂CH-，C_1-4烷基S-，C_1-4烷基S(O)-，C_1-4烷基SO₂-，硝基，F₃S-和氰基；-OR⁶；-NR⁴R⁵；-NR⁷C(＝O)R⁸；-NR⁷C(＝O)OR⁸；-NHSO₂C_1-4烷基；-N(SO₂C_1-4烷基)₂；-C(＝O)W，其中W选自：羟基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，苯氧基和-NR⁴R⁵；-OC(＝O)C_1-4烷基；苯基，其中所述苯基任选被氰基，卤素，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基S-，CH₃C(＝O)，C_1-4烷基S(O)-或C_1-4烷基SO₂-取代；和杂环基，其中所述杂环基选自呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，噁唑基，异噁唑基，噻二唑基和噻唑基，其中所述杂环基任选被以下取代基取代：氰基，卤素，C_1-4烷基，(卤素)C_1-4烷基和CO₂C_1-4烷基；(f)-B(-杂环)，其中所述杂环选自：呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，噁唑基，异噁唑基，噻二唑基和噻唑基，其中所述杂环任选被以下取代基取代：氰基，卤素，C_1-4烷基，CO₂C_1-4烷基，氨基，(C_1-4烷基)NH-，二(C_1-4烷基)N-，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，吡咯啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(C_1-6烷基)哌嗪-1-基；(g)-B-(哌啶-4-基)，其中所述哌啶-4-基任选被以下取代基取代：直链或支链C_1-6烷基，CH₂C(＝O)苯基，苯基和苯基甲基，其中所述C_1-6烷基和所述苯基任选被以下取代基取代：氰基，卤素，苯并咪唑-2-基，吡啶基和四氢呋喃-2-基；和-C(＝O)W′，其中W′选自：C_1-4烷氧基，R⁹和-NR⁴R⁵；A是羟基，C_1-4烷氧基或NR⁴R⁵；B是直链或支链C_1-6烷基或C_3-6链烯基；R³是苯基或吡啶基，它们任选被以下取代基取代：卤素，羟基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基，(卤素)₃C-，(卤素)₂CH-和卤素CH₂-；R⁴和R⁵每个独立地是H，直链或支链C_1-6烷基，C_3-6链烯基，C_3-6炔基，C_3-7环烷基，C_3-7环烷基甲基，C_I-4烷氧基，苯基，苄基，吡啶基，哌啶-4-基，茚满-1-基，茚满-2-基，四氢呋喃-3-基，或吡咯烷-3-基；其中每个被选自以下的取代基取代：羟基，氰基，卤素，(卤素)₃C-，(卤素)₂CH-，卤素CH₂-，羟基甲基，苄氧甲基，苯基，吡啶基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，(卤素)₃C-O-，(卤素)₂CH-O-，C_1-4烷硫基，氨基，(C_1-4烷基)NH-，二(C_1-4烷基)N-，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-(C_1-6烷基)哌嗪-1-基，4-苯基哌嗪-1-基，4-苄基哌嗪-1-基，4-吡啶基哌嗪-1-基，CO₂H，CO₂C_1-4烷基，C(＝O)NHC_1-4烷基和C(＝O)N(C_1-4烷基)₂；R⁴和R⁵一起可以是吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，吡咯烷-1-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，十氢喹啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，[1，4]-氧氮杂-4-基，氮杂环丁烷-1-基，2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基或2，3-二氢-1H-吲哚-1-基，其中每个被选自以下的取代基取代：羟基，氰基，卤素，(卤素)₃C-，(卤素)₂CH-，卤素CH₂-，苯基，吡啶基，苄基，C_1-6烷基，C_3-7环烷基，C_1-4-烷氧基，C_1-4烷硫基，氨基，(C_1-4烷基)NH-，二(C_1-4烷基)N-，CO₂H，CO₂C_1-4烷基，C(＝O)NHC_1-4烷基，和C(＝O)N(C_1-4烷基)₂；R⁶直链或支链C_1-6烷基，C_3-6链烯基，苄基，或苯基，其中每个任选被以下取代基取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，氨基，(C_1-4烷基)NH-，二(C_1-4烷基)N-，(C_1-4烷基)(苯基)N-，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(C_1-6烷基)哌嗪-1-基；R⁷是H，直链或支链C_1-6烷基；R⁸是直链或支链C_1-6烷基，C_3-7环烷基，苯基，吡啶基或呋喃基，其中每个任选被选自以下的取代基取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，(C_1-4烷基)NH-，二(C_1-4烷基)N-，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(C_1-6烷基)哌嗪-1-基；R⁹是直链或支链C_1-6烷基，C_3-6链烯基，苄基，苯基，噁唑基或吡啶基，其中每个任选被选自以下的取代基取代：卤素，(卤素)₃C-，(卤素)₂CH-，卤素CH₂-，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，氨基，(C_1-4烷基)NH-，二(C_1-4烷基)N-，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-(C_1-6烷基)哌嗪-1-基；或其非毒性的药学上可接受的盐。