[发明专利]一种老年痴呆症药物的合成方法

摘要

一种老年痴呆症药物T－588的合成方法，属有机化学合成技术领域，以5－甲酰基苯并[b]噻吩为原料，通过5－(1，2－环氧乙基)苯并[b]噻吩的制备，(±)－5－(1，2－环氧乙基)苯并[b]噻吩的水解动力学拆分和T－588的合成三步反应得到最终产物，总收率为30％，有合成路线短，操作简单等优点，适于用来合成老年痴呆症药物T－588，本方法的产品T－588适于用来作为老年痴呆症患者的治疗药物。

主权项

1.一种老年痴呆症药物T-588的合成方法，其特征在于，操作步骤：第一步5-(1，2-环氧乙基)苯并[b]噻吩的制备将1.3份重量硫酸二甲酯和0.6份重量二甲硫醚的2.6份重量乙腈溶液在0～5℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌10小时，再加入0.5份重量甲醇钠固体，溶液在10～15℃下搅拌1小时，然后滴加1份重量5-甲酰基苯并[b]噻吩的1.6份重量乙腈溶液，溶液在室温下搅拌，TLC跟踪检测直到反应完全，加入9份重量冰水，搅拌，用乙醚(5份重量×2)萃取，乙醚萃取液用7份重量盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂得1份重量产物；产率92.0％，m.p.＝48-51℃[litm.p.＝48-51℃]；第二步(±)-5-(1，2-环氧乙基)苯并[b]噻吩的水解动力学拆分将上步所得的10份重量环氧化物和0.77份重量(R，R)-(Salen)Co(III)催化剂溶于130份重量THF，准确滴加水0.01份重量(0.55mol％)，室温搅拌，HPLC跟踪检测(ChiralOD柱，V(正己烷)∶V(异丙醇)＝95∶5，λ＝254nm)，分析样品用柱层析得到，洗脱剂为石油醚，反应完后，蒸去THF，加入160份重量正己烷和250份重量水，搅拌10分钟，抽滤除去不溶物，不溶物用32份重量正己烷和50份重量水洗两次，合并所有液体，分液，水相用正己烷洗至无色，合并有机相，水洗(200份重量×3)，无水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶剂，残余液减压蒸馏可得纯的(R)-环氧化物，水相浓缩可得灰白色固体(S)-二醇化合物，最后得到4.1份重量(R)-5-(1，2-环氧乙基)苯并[b]噻吩，产率41％，HPLC(ChiralOD柱，V(正己烷)∶V(异丙醇)＝95∶5，λ＝254nm)，e.e.＞95％；第三步T-588的合成将上步得到的1份重量(R)-环氧化物溶于2.7份重量DMSO中，滴加到预热到60～65℃的1.6份重量叔丁醇钠和4份重量N，N-二乙基乙醇胺的5.4份重量DMSO溶液中，保持60～65℃1小时，冷却，加入10份重量甲苯和13份重量冰水，搅拌5分钟，用6mol/LHCl调反应液pH到1，分液，水相用稀NaOH水溶液调pH到11～12，乙酸乙酯(20份重量×3)萃取，合并萃取液，水洗(25份重量×2)，盐水洗(25份重量)，无水Na2SO4干燥，除去溶剂，油泵减压除去残余的N，N-二乙基乙醇胺，将残余液溶于2份重量丙酮中，加入饱和HCl的乙醇溶液(10-20℃)，然后用2.2份重量乙酸乙酯稀释，放入冰箱内1～2日，有白色固体析出，抽滤，异丙醇重结晶，得产物T-5881.48份重量，产率79.5％，m.p.＝121-122℃[litm.p.＝120.5-122.0℃]，[α]D20＝-43.8°(c＝2.0，MeOH)[lit.[α]D20＝-44.5°(c＝2.0，MeOH)]，e.e.＞95％，三步反应总收率为30％。