[发明专利]一种佐芬普利制备方法

摘要

一种佐芬普利制备方法，包括：1)将对映异构体(R，S)－3－苯甲酰硫基－2－甲基丙酸与酰化试剂在有机溶剂中反应制得(R，S)－3－苯甲酰硫基－2－甲基丙酰氯，再在水或有机溶剂中与(4S)－苯硫基－L－脯氨酸进行缩合反应；2)将所获得的产物与有机胺成盐并进行光学异构体的分离；3)将所获佐芬普利的有机胺盐在酸性水溶液中游离，用有机溶剂提取得到目标产物。本发明的方法，分离效果好，收率高(35.5％)，得到的佐芬普利光学纯度高(ee％≥99.0％)，操作简便，可一次性制得单一光学异构的佐芬普利，成本低廉，适合工业化生产。

主权项

1.一种佐芬普利制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将对映异构体(R，S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酸与酰化试剂在有机溶剂中反应制得(R，S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酰氯，再在水或有机溶剂中与(4S)-苯硫基-L-脯氨酸进行缩合反应，采用碱做缩合剂，制得(4S)-[(2R)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸和(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸；其中：所说的酰化试剂包括二氯亚砜、二氯硫酰、三氯化磷、三氯氧磷或五氯化磷中的一种；所说的酰化反应所用的有机溶剂包括卤代烃类、苯及其衍生物、醚类、亚砜类、酰胺类或酮类中的一种及其混合物；所说的缩合反应所用的碱包括有机碱或无机碱；所说的缩合反应所用有机溶剂包括卤代烃类、苯及其衍生物、亚砜类、酰胺类或酮类中的一种及其混合物；所说的缩合反应的pH为5.0～12.0；(2)将制得的(4S)-[(2R)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸和(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸在水或有机溶剂中与有机胺成盐，收集(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸的有机胺盐；成盐反应所需的有机溶剂包括醇类、酮类、酯类、腈类、醚类、亚砜类、酰胺类或苯及其衍生物中的一种及其混合物；(3)(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸的有机胺盐在酸性水溶液中游离，用有机溶剂提取，再去除有机溶剂，得到(4S)-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸，其中：所说的酸包括无机酸及其酸式盐；所用酸的水溶液为[H+]＝10-7～2mol.L-1酸性溶液；所说的有机溶剂包括酯类、醚类、苯及其衍生物、烷烃类或卤代烃类。