[发明专利]用作缓激肽拮抗剂的在其甲基上具有取代基的N－联苯甲基氨基环烷烃羧酰胺衍生物

摘要

作为缓激肽B1拮抗剂或反相激动剂的N－联苯(取代甲基)氨基环烷烃羧酰胺衍生物，可用于治疗或预防与缓激肽B1途径相关的疼痛和炎症等症状。

主权项

1.通式I的化合物及其药学上可接受盐：其中R¹和R²独立选自(1)氢，和(2)C_1-4烷基；R^3a选自(1)氢，和(2)任选被1-5个卤素原子取代的C_1-4烷基；R^3b是任选被1-5个卤素原子取代的C_1-4烷基；R^4a和R^4b独立选自(1)氢，(2)卤素，以及(3)C_1-4烷基，其任选被1-4个选自卤素、OR^a、OC(O)R^a、S(O)_kR^d、OS(O)₂R^d和NR¹R²的基团取代，或者R^4a和R^4b与它们共同相连的碳原子一起形成环外亚甲基，其任选被1-2个选自任选被1-5个卤素取代的C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的基团取代；R⁵选自(1)C_1-6烷基，其任选被1-5个独立选自卤素、硝基、氰基、OR^a、SR^a、COR^a、SO₂R^d、CO₂R^a、OC(O)R^a、NR^bR^c、NR^bC(O)R^a、NR^bC(O)₂R^a、C(O)NR^bR^c、C_3-8环烷基的基团取代，(2)C_3-8环烷基，其任选被1-5个独立选自卤素、硝基、氰基和苯基的基团取代，(3)C_3-6炔基，(4)C_2-6烯基，其任选被羟乙基取代，(5)(CH₂)_k-芳基，其任选被1-3个独立选自卤素、硝基、氰基、OR^a、SR^a、C(O)₂R^a、C_1-4烷基和C_1-3卤代烷基的基团取代，其中芳基选自苯基、3，4-亚甲基二氧苯基和萘基；(6)(CH₂)_k-杂环，其任选被1-3个独立选自卤素、硝基、氰基、OR^a、SR^a、C_1-4烷基和C_1-3卤代烷基的基团取代，其中所述杂环选自(a)含有1个选自N、O和S的环杂原子以及任选另外含有至多3个环氮原子的5-元芳香杂环，其中所述环任选与苯稠合；(b)含有1-3个环氮原子的6-元芳香杂环及其N-氧化物，其中所述环任选与苯稠合；以及(c)选自四氢呋喃基、5-氧代-四氢呋喃基、2-氧代-2H-吡喃基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪基的5-或6-元非芳香杂环，(7)C(O)₂R^a，以及(8)C(O)NR^bR^c；R^6a选自(1)C_1-8烷基，其任选被1-5个独立选自卤素、硝基、氰基、COR^a、CO₂R^a、C(O)NR^bR^c、OR^a、OC(O)R^a、SR^a、SO₂R^d、S(O)R^d、NR^bR^c、NR^bC(O)R^a、NR^bSO₂R^d、NR^bCO₂R^a的基团取代，(2)C_3-8环烷基，(3)任选被CO₂R^a取代的C_2-8烯基，(4)卤素，(5)氰基，(6)硝基，(7)NR^bR^c，(8)NR^bC(O)R^a，(9)NR^bCO₂R^a，(10)NR^bC(O)NR^bR^c，(11)NR^bC(O)NR^bCO₂R^a，(12)NR^bSO₂R^d，(13)CO₂R^a，(14)COR^a，(15)C(O)NR^bR^c，(16)C(O)NHOR^a，(17)C(＝NOR^a)R^a，(18)C(＝NOR^a)NR^bR^c，(19)OR^a，(20)OC(O)R^a，(21)S(O)_kR^d，(22)SO₂NR^bR^c，以及(23)任选被取代的杂环，其中该杂环是含有1个选自N、O和S的环杂原子以及任选另外含有至多3个环氮原子的5-元芳香杂环、4，5-二氢-噁唑基以及4，5-二氢-1，2，4-噁二唑基，其中所述取代基是1-3个独立选自任选被1-5个卤素原子取代的C_1-4烷基、OR^a或OC(O)R^a的基团，R^6b和R^6c独立选自(1)氢，(2)R^6a基团；条件是R^6a、R^6b和R^6c中至多一个为杂环；R^7a和R^7b独立选自(1)氢，(2)卤素，(3)氰基，(4)硝基，(5)OR^a，(6)CO₂R^a，(7)C(O)NR^bR^c，(8)任选被1-5个卤素原子取代的C_1-4烷基，(9)NR^bR^c，以及(10)S(O)_kR^d；R^a选自(1)氢，(2)任选被1-5个卤素原子取代的C_1-4烷基，(3)苯基，其任选被1-3个独立选自卤素、氰基、硝基、OH、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基以及任选被1-5个卤素原子取代的C_1-4烷基的基团取代，(4)C_3-6环烷基，以及(5)吡啶基，其任选被1-3个独立选自卤素和C_1-4烷基的基团取代；R^b和R^c独立选自(1)氢，(2)C_1-4烷基，其任选被1-5个选自卤素、氨基、单C_1-4烷基氨基、二C_1-4烷基氨基、以及SO₂R^d的基团取代，(3)(CH₂)_k-苯基，其任选被1-3个选自卤素、氰基、硝基、OH、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基以及任选被1-5个卤素原子取代的C_1-4烷基的基团取代，以及(4)C_3-6环烷基，或者R^b和R^c与它们相连的氮原子一起形成4-、5-或6-元环，其任选另外含有选自N、O和S的杂原子；或者R^b和R^c与它们相连的氮原子一起形成环酰亚胺；R^d选自(1)任选被1-5个卤素原子取代的C_1-4烷基，(2)C_1-4烷氧基，以及(3)苯基，其任选被1-3个选自卤素、氰基、硝基、OH、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基以及任选被1-5个卤素原子取代的C_1-4烷基的基团取代；k为0、1或2；以及m为0或1。