[发明专利]抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物

摘要

本发明提供式I的某些化合物，其中A₁是O、S或－N(R²)－，它们的制备方法，包括所述化合物的药物组合物和它们在治疗人类或动物病症中的用途。本发明的化合物用作高级糖化终产物受体(RAGE)和它的配体，如高级糖化终产物(AGEs)、S100/钙粒蛋白/EN－RAGE、β－淀粉状蛋白和两性霉素之间相互作用的调节剂和用于管理、治疗、控制，或作为由RAGE引起的人类疾病辅助治疗。这种疾病或病况包括急性和慢性炎症、糖尿病晚期并发症的发展，如增加的血管渗透性、肾病、动脉粥样硬化、和视网膜病、阿尔茨海默病的发展、勃起机能障碍、和肿瘤的侵入和转移。

主权项

1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：其中R₁包括-氢、-芳基、-杂芳基、-环烷基、-杂环基、-烷基、-烯基、-炔基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、-稠合环烷基芳基、-稠合环烷基杂芳基、-稠合杂环基芳基、-稠合杂环基杂芳基、-亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳基、-亚烷基-稠合杂环基芳基、-亚烷基-稠合杂环基杂芳基、或-G₁-G₂-G₃-R₅，其中G₁和G₃独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、(芳基)亚烷基、(杂芳基)亚烷基、(芳基)亚烯基、(杂芳基)亚烯基、或直接键；G₂包括-O-、-S-、-S(O)-、-N(R₆)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)N(R₆)-、-N(R₆)C(O)-、-S(O₂)N(R₆)-、N(R₆)S(O₂)-、-O-亚烷基-C(O)-、-(O)C-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-O-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、稠合环烷基亚芳基、稠合环烷基亚杂芳基、稠合杂环基亚芳基、稠合杂环基亚杂芳基、或直接键，其中R₆包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-亚烷基-O-芳基；和R₅包括氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、烯基、炔基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基杂芳基、-亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳基、-亚烷基-稠合杂环基芳基、或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；A₁包括O、S、或-N(R₂)-；其中R₂包括a)-H；b)-芳基；c)-杂芳基；d)-环烷基；e)-杂环基；f)-烷基；g)-烯基；h)-炔基；i)-亚烷基-芳基，j)-亚烷基-杂芳基，k)-亚烷基-杂环基，l)-亚烷基-环烷基；m)-稠合环烷基芳基，n)-稠合环烷基杂芳基，o)-稠合杂环基芳基，p)-稠合杂环基杂芳基；q)-亚烷基-稠合环烷基芳基，r)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，s)-亚烷基-稠合杂环基芳基，t)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；或u)下式的基团其中A₃包括芳基或杂芳基；L₁和L₂独立地包括亚烷基或亚烯基；和L₃包括直接键、亚烷基、-O-、-S-、-S(O₂)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO₂NH-、或其中R₃₀，R₃₁和R₃₂独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、亚烷基-芳基、或-亚烷基-杂芳基；R₃和R₄独立地包括a)-氢，b)-卤素，c)-羟基，d)-氰基，e)-氨基甲酰基，f)-羧基，g)-芳基，h)-杂芳基，i)-环烷基，j)-杂环基，k)-烷基，l)-烯基，m)-炔基，n)-亚烷基-芳基，o)-亚烷基-杂芳基，p)-亚烷基-杂环基，q)-亚烷基-环烷基，r)-稠合环烷基芳基，s)-稠合环烷基杂芳基，t)-稠合杂环基芳基，u)-稠合杂环基杂芳基，v)-亚烷基-稠合环烷基芳基，w)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，x)-亚烷基-稠合杂环基芳基，y)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；z)-C(O)-O-烷基；aa)-C(O)-O-亚烷基-芳基；bb)-C(O)-NH-烷基；cc)-C(O)-NH-亚烷基-芳基；dd)-SO₂-烷基；ee)-SO₂-亚烷基-芳基；ff)-SO₂-芳基；gg)-SO₂-NH-烷基；hh)-SO₂-NH-亚烷基-芳基；ii)-C(O)-烷基；jj)-C(O)-亚烷基-芳基；kk)-G₄-G₅-G₆-R₇；ll)-Y₁-烷基；mm)-Y₁-芳基；nn)-Y₁-杂芳基；oo)-Y₁-亚烷基-芳基；pp)-Y₁-亚烷基-杂芳基；qq)-Y₁-亚烷基-NR₉R₁₀；或rr)-Y₁-亚烷基-W₁-R₁₁；其中G₄和G₆独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、(芳基)亚烷基、(杂芳基)亚烷基、(芳基)亚烯基、(杂芳基)亚烯基、或直接键；G₅包括-O-、-S-、-N(R₈)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)N(R₈)-、N(R₈)C(O)-、-S(O₂)N(R₈)-、N(R₈)S(O₂)-、-O-亚烷基-C(O)-、-(O)C-亚烷基-O-、-O-亚烷基、-亚烷基-O-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、稠合环烷基亚芳基、稠合环烷基亚杂芳基、稠合杂环基亚芳基、稠合杂环基亚杂芳基、或直接键，其中R₈包括-氢、-芳基、-烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-O-芳基；R₇包括氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、烯基、炔基、亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基杂芳基、亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳基、-亚烷基-稠合杂环基芳基、或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；Y₁和W₁独立地包括-CH₂-、-O-、-N(H)、-S-、SO₂-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO₂NH-、-O-CO-、或其中R₁₂和R₁₃独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-亚烷基-O-芳基；和R₉，R₁₀和R₁₁独立地包括芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基、杂芳基、或-亚烷基-芳基；以及R₉和R₁₀可以结合在一起形成具有键合到R₉和R₁₀所连接的氮原子上的式-(CH₂)_o-X₁-(CH₂)_p-的环，其中o和p独立地是1、2、3、或4；和X₁包括直接键、-CH₂-、-O-、-S-、-S(O₂)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO₂NH-、或其中R₁₄和R₁₅独立地是氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-杂芳基；其中在R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄和R₁₅中的芳基和/或烷基可以选择性地由取代基取代1-4次，其中所述取代基或术语取代的表示包括如下的基团：a)-H；b)-卤素；c)-羟基；d)-氰基；e)-氨基甲酰基；f)-羧基；g)-Y₂-烷基；h)-Y₂-芳基；i)-Y₂-杂芳基；j)-Y₂-亚烷基-杂芳基芳基；k)-Y₂-亚烷基-芳基；l)-Y₂-亚烷基-W₂-R₁₈；m)-Y₃-Y₄-NR₂₃R₂₄；n)-Y₃-Y₄-NH-C(＝NR₂₅)NR₂₃R₂₄；o)-Y₃-Y₄-C(＝NR₂₅)NR₂₃R₂₄；或p)-Y₃-Y₄-Y⁵-A₂；其中Y₂和W₂独立地包括-CH₂-、-O-、-N(H)、-S-、SO₂-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO₂NH-、-O-S(O)₂-、-O-CO-、或其中R₁₉和R₂₀独立地包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-亚烷基-O-芳基；和R₁₈包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、和-亚烷基-O-芳基；Y₃和Y₅独立地包括直接键、-CH₂-、-O-、-N(H)、-S-、SO₂-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO₂NH-、-O-CO-、或其中R₂₇和R₂₆独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-烷基-O-芳基；Y₄包括a)-亚烷基；b)-亚烯基；c)-亚炔基；d)-亚芳基；e)-亚杂芳基；f)-亚环烷基；g)-亚杂环基；h)-亚烷基-亚芳基；i)-亚烷基-亚杂芳基；j)-亚烷基-亚环烷基；k)-亚烷基-亚杂环基；l)-亚芳基-亚烷基；m)-亚杂芳基-亚烷基；n)-亚环烷基-亚烷基；o)-亚杂环基-亚烷基；p)-O-；q)-S-；r)-S(O₂)-；或s)-S(O)-；其中所述亚烷基可选择性地包含一个或多个O、S、S(O)、或SO₂原子；A₂包括a)包含至少一个碱性氮原子的杂环基、稠合芳基杂环基、或稠合杂芳基杂环基，b)-咪唑基，或c)-吡啶基；和R₂₃，R₂₄和R₂₅独立地包括氢、芳基、杂芳基、-亚烷基-杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-O-芳基、或-亚烷基-O-杂芳基；以及R₂₃和R₂₄可以结合在一起形成具有键合到R₂₃和R₂₄所连接的氮原子上的式-(CH₂)_s-X₃-(CH₂)_t-的环，其中s和t独立地是1、2、3、或4；X₃包括直接键、-CH₂-、-O-、-S-、-S(O₂)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO₂NH-、和其中R₂₈和R₂₉独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-杂芳基；其中或者基团R₁，R₂，R₃和R₄的至少一个由至少一种如下基团取代：式-Y₃-Y₄-NR₂₃R₂₄、-Y₃-Y₄-NH-C(＝NR₂₅)NR₂₃R₂₄、-Y₃-Y₄-C(＝NR₂₅)NR₂₃R₂₄、或-Y₃-Y₄-Y₅-A₂，条件是不多于一个的R₂₃，R₂₄和R₂₅可包括芳基或杂芳基；或者R₂是下式的基团和其中R₃和R₄、R₃和R₂、或R₁和R₂的一组可以和与其键合的原子一起，构成芳基、杂芳基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基环烷基、或稠合杂芳基杂环基环体系，其中所述环体系或R₁、R₂、R₃、或R₄由至少一种下式的基团取代：a)-Y₅-Y₆-NR₃₃R₃₄；b)-Y₅-Y₆-NH-C(＝NR₃₅)NR₃₃R₃₄；c)-Y₅-Y₆-C(＝NR₃₅)NR₃₃R₃₄；或d)-Y₅-Y₆-Y₇-A₄；其中Y₅和Y₇独立地包括直接键、-CH₂-、-O-、-N(H)、-S-、SO₂-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO₂NH-、-O-CO-、或其中R₃₆和R₃₇独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-烷基-O-芳基；Y₆包括a)亚烷基；b)亚烯基；c)亚炔基；d)亚芳基；e)亚杂芳基；f)亚环烷基；g)亚杂环基；h)亚烷基-亚芳基；i)亚烷基-亚杂芳基；j)亚烷基-亚环烷基；k)亚烷基-亚杂环基；l)亚芳基-亚烷基；m)亚杂芳基-亚烷基；n)亚环烷基-亚烷基；o)亚杂环基-亚烷基；p)-O-；q)-S-；r)-S(O₂)-；或s)-S(O)-；其中所述亚烷基可选择性地包含一个或多个O、S、S(O)、或SO₂原子；A₄包括a)包含至少一个碱性氮原子的杂环基、稠合芳基杂环基、或稠合杂芳基杂环基，b)-咪唑基，或c)-吡啶基；和R₃₃，R₃₄和R₃₅独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-O-芳基；条件是R₃₃，R₃₄和R₃₅的两个不是芳基和/或杂芳基；以及R₃₃和R₃₄可以结合在一起形成具有键合到R₃₃和R₃₄所连接的氮原子上的式-(CH₂)_u-X₄-(CH₂)_v-的环，其中u和v独立地是1、2、3、或4；X₄包括直接键、-CH₂-、-O-、-S-、-S(O₂)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO₂NH-、或其中R₃₆和R₃₇独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-杂芳基；和其中所述环体系选择性地由包括如下的取代基取代：a)-H；b)-卤素；c)-羟基；d)-氰基；e)-氨基甲酰基；f)-羧基；g)-Y₈-烷基；h)-Y₈-芳基；i)-Y₈-杂芳基；j)-Y₈-亚烷基-芳基；k)-Y₈-亚烷基-杂芳基；l)-Y₈-亚烷基-NR₃₈R₃₉；或m)-Y₈-亚烷基-W₃-R₄₀；其中Y₈和W₃独立地包括-CH₂-、-O-、-N(H)、-S-、SO₂-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO₂NH-、-O-CO-、和其中R₄₁和R₄₂独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-烷基-O-芳基；和R₃₈，R₃₉和R₄₀独立地包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、和-亚烷基-O-芳基；和R₃₈和R₃₉可以结合在一起形成具有键合到R₃₈和R₃₉所连接的氮原子上的式-(CH₂)_w-X₇-(CH₂)_x-的环，其中w和x独立地是1、2、3、或4；X₇包括直接键、-CH₂-、-O-、-S-、-S(O₂)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO₂NH-、或其中R₄₃和R₄₄独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-杂芳基。