[发明专利]抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物有效

专利信息
申请号: 03805204.0 申请日: 2003-03-05
公开(公告)号: CN1633290A 公开(公告)日: 2005-06-29
发明(设计)人: 阿德南·M·M·米亚里;罗伯特·C·安德鲁;拉梅什·高伯拉斯瓦米;安尼塔·哈里;夸西·阿沃;加桑·卡巴加;郭晓川;苏帕纳·古普塔;大卫·R·琼斯;陈新 申请(专利权)人: 特兰斯泰克制药公司
主分类号: A61K31/4184 分类号: A61K31/4184;A61K31/4164;C07D235/18;C07D233/64;A61P3/10;C07D235/12;C07D405/04;C07D235/08;C07D401/04;C07D453/02;C07D401/12;C07D403/12;C07D235/30;C07D403/14;C07D401/14
代理公司: 中原信达知识产权代理有限责任公司 代理人: 樊卫民;杨青
地址: 美国北卡*** 国省代码: 美国;US
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摘要: 发明提供式I的某些化合物,其中A1是O、S或-N(R2)-,它们的制备方法,包括所述化合物的药物组合物和它们在治疗人类或动物病症中的用途。本发明的化合物用作高级糖化终产物受体(RAGE)和它的配体,如高级糖化终产物(AGEs)、S100/钙粒蛋白/EN-RAGE、β-淀粉状蛋白和两性霉素之间相互作用的调节剂和用于管理、治疗、控制,或作为由RAGE引起的人类疾病辅助治疗。这种疾病或病况包括急性和慢性炎症、糖尿病晚期并发症的发展,如增加的血管渗透性、肾病、动脉粥样硬化、和视网膜病、阿尔茨海默病的发展、勃起机能障碍、和肿瘤的侵入和转移。
搜索关键词: 抑制 高级 糖化 产物 受体 相互作用 吡咯 衍生物
【主权项】:
1.式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐:其中R1包括-氢、-芳基、-杂芳基、-环烷基、-杂环基、-烷基、-烯基、-炔基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、-稠合环烷基芳基、-稠合环烷基杂芳基、-稠合杂环基芳基、-稠合杂环基杂芳基、-亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳基、-亚烷基-稠合杂环基芳基、-亚烷基-稠合杂环基杂芳基、或-G1-G2-G3-R5,其中G1和G3独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、(芳基)亚烷基、(杂芳基)亚烷基、(芳基)亚烯基、(杂芳基)亚烯基、或直接键;G2包括-O-、-S-、-S(O)-、-N(R6)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O2)N(R6)-、N(R6)S(O2)-、-O-亚烷基-C(O)-、-(O)C-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-O-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、稠合环烷基亚芳基、稠合环烷基亚杂芳基、稠合杂环基亚芳基、稠合杂环基亚杂芳基、或直接键,其中R6包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-亚烷基-O-芳基;和R5包括氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、烯基、炔基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基杂芳基、-亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳基、-亚烷基-稠合杂环基芳基、或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基;A1包括O、S、或-N(R2)-;其中R2包括a)-H;b)-芳基;c)-杂芳基;d)-环烷基;e)-杂环基;f)-烷基;g)-烯基;h)-炔基;i)-亚烷基-芳基,j)-亚烷基-杂芳基,k)-亚烷基-杂环基,l)-亚烷基-环烷基;m)-稠合环烷基芳基,n)-稠合环烷基杂芳基,o)-稠合杂环基芳基,p)-稠合杂环基杂芳基;q)-亚烷基-稠合环烷基芳基,r)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基,s)-亚烷基-稠合杂环基芳基,t)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基;或u)下式的基团其中A3包括芳基或杂芳基;L1和L2独立地包括亚烷基或亚烯基;和L3包括直接键、亚烷基、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、其中R30,R31和R32独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、亚烷基-芳基、或-亚烷基-杂芳基;R3和R4独立地包括a)-氢,b)-卤素,c)-羟基,d)-氰基,e)-氨基甲酰基,f)-羧基,g)-芳基,h)-杂芳基,i)-环烷基,j)-杂环基,k)-烷基,l)-烯基,m)-炔基,n)-亚烷基-芳基,o)-亚烷基-杂芳基,p)-亚烷基-杂环基,q)-亚烷基-环烷基,r)-稠合环烷基芳基,s)-稠合环烷基杂芳基,t)-稠合杂环基芳基,u)-稠合杂环基杂芳基,v)-亚烷基-稠合环烷基芳基,w)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基,x)-亚烷基-稠合杂环基芳基,y)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基;z)-C(O)-O-烷基;aa)-C(O)-O-亚烷基-芳基;bb)-C(O)-NH-烷基;cc)-C(O)-NH-亚烷基-芳基;dd)-SO2-烷基;ee)-SO2-亚烷基-芳基;ff)-SO2-芳基;gg)-SO2-NH-烷基;hh)-SO2-NH-亚烷基-芳基;ii)-C(O)-烷基;jj)-C(O)-亚烷基-芳基;kk)-G4-G5-G6-R7;ll)-Y1-烷基;mm)-Y1-芳基;nn)-Y1-杂芳基;oo)-Y1-亚烷基-芳基;pp)-Y1-亚烷基-杂芳基;qq)-Y1-亚烷基-NR9R10;或rr)-Y1-亚烷基-W1-R11;其中G4和G6独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、(芳基)亚烷基、(杂芳基)亚烷基、(芳基)亚烯基、(杂芳基)亚烯基、或直接键;G5包括-O-、-S-、-N(R8)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)N(R8)-、N(R8)C(O)-、-S(O2)N(R8)-、N(R8)S(O2)-、-O-亚烷基-C(O)-、-(O)C-亚烷基-O-、-O-亚烷基、-亚烷基-O-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、稠合环烷基亚芳基、稠合环烷基亚杂芳基、稠合杂环基亚芳基、稠合杂环基亚杂芳基、或直接键,其中R8包括-氢、-芳基、-烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-O-芳基;R7包括氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、烯基、炔基、亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基杂芳基、亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳基、-亚烷基-稠合杂环基芳基、或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基;Y1和W1独立地包括-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、其中R12和R13独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-亚烷基-O-芳基;和R9,R10和R11独立地包括芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基、杂芳基、或-亚烷基-芳基;以及R9和R10可以结合在一起形成具有键合到R9和R10所连接的氮原子上的式-(CH2)o-X1-(CH2)p-的环,其中o和p独立地是1、2、3、或4;和X1包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、其中R14和R15独立地是氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-杂芳基;其中在R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14和R15中的芳基和/或烷基可以选择性地由取代基取代1-4次,其中所述取代基或术语取代的表示包括如下的基团:a)-H;b)-卤素;c)-羟基;d)-氰基;e)-氨基甲酰基;f)-羧基;g)-Y2-烷基;h)-Y2-芳基;i)-Y2-杂芳基;j)-Y2-亚烷基-杂芳基芳基;k)-Y2-亚烷基-芳基;l)-Y2-亚烷基-W2-R18;m)-Y3-Y4-NR23R24;n)-Y3-Y4-NH-C(=NR25)NR23R24;o)-Y3-Y4-C(=NR25)NR23R24;或p)-Y3-Y4-Y5-A2;其中Y2和W2独立地包括-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-S(O)2-、-O-CO-、其中R19和R20独立地包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-亚烷基-O-芳基;和R18包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、和-亚烷基-O-芳基;Y3和Y5独立地包括直接键、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、其中R27和R26独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-烷基-O-芳基;Y4包括a)-亚烷基;b)-亚烯基;c)-亚炔基;d)-亚芳基;e)-亚杂芳基;f)-亚环烷基;g)-亚杂环基;h)-亚烷基-亚芳基;i)-亚烷基-亚杂芳基;j)-亚烷基-亚环烷基;k)-亚烷基-亚杂环基;l)-亚芳基-亚烷基;m)-亚杂芳基-亚烷基;n)-亚环烷基-亚烷基;o)-亚杂环基-亚烷基;p)-O-;q)-S-;r)-S(O2)-;或s)-S(O)-;其中所述亚烷基可选择性地包含一个或多个O、S、S(O)、或SO2原子;A2包括a)包含至少一个碱性氮原子的杂环基、稠合芳基杂环基、或稠合杂芳基杂环基,b)-咪唑基,或c)-吡啶基;和R23,R24和R25独立地包括氢、芳基、杂芳基、-亚烷基-杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-O-芳基、或-亚烷基-O-杂芳基;以及R23和R24可以结合在一起形成具有键合到R23和R24所连接的氮原子上的式-(CH2)s-X3-(CH2)t-的环,其中s和t独立地是1、2、3、或4;X3包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、其中R28和R29独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-杂芳基;其中或者基团R1,R2,R3和R4的至少一个由至少一种如下基团取代:式-Y3-Y4-NR23R24、-Y3-Y4-NH-C(=NR25)NR23R24、-Y3-Y4-C(=NR25)NR23R24、或-Y3-Y4-Y5-A2,条件是不多于一个的R23,R24和R25可包括芳基或杂芳基;或者R2是下式的基团和其中R3和R4、R3和R2、或R1和R2的一组可以和与其键合的原子一起,构成芳基、杂芳基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基环烷基、或稠合杂芳基杂环基环体系,其中所述环体系或R1、R2、R3、或R4由至少一种下式的基团取代:a)-Y5-Y6-NR33R34;b)-Y5-Y6-NH-C(=NR35)NR33R34;c)-Y5-Y6-C(=NR35)NR33R34;或d)-Y5-Y6-Y7-A4;其中Y5和Y7独立地包括直接键、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、其中R36和R37独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-烷基-O-芳基;Y6包括a)亚烷基;b)亚烯基;c)亚炔基;d)亚芳基;e)亚杂芳基;f)亚环烷基;g)亚杂环基;h)亚烷基-亚芳基;i)亚烷基-亚杂芳基;j)亚烷基-亚环烷基;k)亚烷基-亚杂环基;l)亚芳基-亚烷基;m)亚杂芳基-亚烷基;n)亚环烷基-亚烷基;o)亚杂环基-亚烷基;p)-O-;q)-S-;r)-S(O2)-;或s)-S(O)-;其中所述亚烷基可选择性地包含一个或多个O、S、S(O)、或SO2原子;A4包括a)包含至少一个碱性氮原子的杂环基、稠合芳基杂环基、或稠合杂芳基杂环基,b)-咪唑基,或c)-吡啶基;和R33,R34和R35独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-O-芳基;条件是R33,R34和R35的两个不是芳基和/或杂芳基;以及R33和R34可以结合在一起形成具有键合到R33和R34所连接的氮原子上的式-(CH2)u-X4-(CH2)v-的环,其中u和v独立地是1、2、3、或4;X4包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、其中R36和R37独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-杂芳基;和其中所述环体系选择性地由包括如下的取代基取代:a)-H;b)-卤素;c)-羟基;d)-氰基;e)-氨基甲酰基;f)-羧基;g)-Y8-烷基;h)-Y8-芳基;i)-Y8-杂芳基;j)-Y8-亚烷基-芳基;k)-Y8-亚烷基-杂芳基;l)-Y8-亚烷基-NR38R39;或m)-Y8-亚烷基-W3-R40;其中Y8和W3独立地包括-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、其中R41和R42独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-烷基-O-芳基;和R38,R39和R40独立地包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、和-亚烷基-O-芳基;和R38和R39可以结合在一起形成具有键合到R38和R39所连接的氮原子上的式-(CH2)w-X7-(CH2)x-的环,其中w和x独立地是1、2、3、或4;X7包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、其中R43和R44独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-杂芳基。
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