[发明专利]具有糖原磷酸化酶抑制活性的吲哚酰胺衍生物

摘要

式(1)的杂环酰胺，其中：是一条单键或双键；A是亚苯基或杂亚芳基；m是0、1或2；n是0、1或2；R¹例如选自卤素、硝基、氰基、羟基、羧基；r是1或2；Y是－NR²R³或－OR³；R²和R³例如选自氢、羟基、芳基、杂环基和C_1－4烷基(任选被1或2个R⁸基团取代)；R⁴例如选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C_1－4烷基和C_1－4烷酰基；R⁸例如选自羟基、－COCOOR⁹、－C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、－NHC(O)R⁹、(R⁹)R¹⁰)N－和－COOR⁹；R⁹和R¹⁰例如选自氢、羟基、C_1－4烷基(任选被1或2个R¹³取代)；R¹³选自羟基、卤素、三卤代甲基和C_1－4烷氧基；或其药学上可接受的盐或前药；其具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此在治疗与糖原磷酸化酶活性增加有关的疾病状态中具有价值。所述杂环酰胺衍生物的制备方法以及含有它们的药物组合物。

主权项

1.一种式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或前药：其中：A是亚苯基或杂亚芳基；n是0、1或2；m是0、1或2；R1独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、N-C1-4 烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、氨磺酰基、N-C1-4烷基氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、-S(O)bC1-4烷基(其中b是0、1或2)、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、羟基C1-4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基；或者，当n是2时，两个R1基团可以与它们相连的A的碳原子一起形成4-7元环，该环任选含有1个或2个独立地选自O、S和N的杂原子，并且该环任选被一个或两个甲基取代；R4独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4 炔基、C1-4烷氧基和C1-4烷酰基；r是1或2；和当r是1时，基团是碳(2)上的一个取代基，和当r是2时(在此形成一个六元环)，相同的基团是碳(2)上或碳(3)上的一个取代基；Y是-NR2R3或-OR3；R2和R3独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、氨基甲酰基、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、氰基(C1-4)烷基、杂环基、芳基、C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、-COR8、-SObR8(其中b是0、1或2)和式B和B′的基团：其中y是0或1，t是0、1、2或3，u是1或2；条件是羟基不是与环氧邻接的环碳上的一个取代基；或者其中NR2R3可以形成4-7元的饱和、部分饱和或不饱和的环，该环任选含有1、2或3个独立地选自N、O和S的额外杂原子，其中任何一个-CH2-可以任选被-C(＝O)-取代，以及任何一个N或S原子可以任选被氧化，分别生成N-氧化物或SO或SO2基团，以及其中该环任选被1个或两个独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)的取代基取代；R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4烷氧基、氰基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、卤代(C1-4)烷基、二卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、芳基、杂环基、(杂环基)C1-4烷基、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基、C1-4烷基或-C(O)OC1-4烷基取代)、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-N(OH)CHO、-C(＝N-OH)NH2、-C(＝N-OH)NHC1-4烷基、-C(＝N-OH)N(C1-4烷基)2、-C(＝N-OH)NHC3-6环烷基、-C(＝N-OH)N(C3-6 环烷基)2、-COCOOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-NHC(O)R9、-C(O)NHSO2(C1-4 烷基)、-NHSO2R9、(R9)(R10)NSO2-、-COCH2OR11、(R9)(R10)N-和-COOR9、-CH2OR9、-CH2COOR9、-CH2OCOR9、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2C(O)NR9R10、-(CH2)wCH(NR9R10)CO2R9′(其中w是1、2或3)、和-(CH2)wCH(NR9R10)CO(NR9′R10′)(其中w是1、2或3)；R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、羟基、C1-4烷基(任选被1个或2个R13取代)、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、氰基(C1-4)烷基、三卤代烷基、芳基、杂环基、杂环基(C1-4烷基)和-C(＝O)O(C1-4)烷基；或R9和R10与它们相连的氮一起，和/或R9′和R10′与它们相连的氮一起，形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、羰基、C1-4烷氧基和杂环基的取代基取代；或者该环可以任选在两个相邻的碳上被-O-CH2-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH2-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代；R13选自卤素、三卤代甲基和C1-4烷氧基；R11独立地选自氢、C1-4烷基和羟基C1-4烷基。