[发明专利]制备黄嘌呤磷酸二酯酶V抑制剂及其前体的方法

摘要

制备黄嘌呤磷酸二酯酶V抑制剂的方法，以及在该方法中使用的化合物。该方法包括用于不经中间体提纯或者分离而有效合成化合物(5)的五步法，合成化合物(7)的二卤代步骤，以及制备化合物(9)的偶联反应。

主权项

1.一种制备具有下式的化合物13的方法：其中，R¹、R²和R³各自独立地选自：H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，烯丙基，-OR⁵，-C(O)OR⁵，-C(O)R⁵，-C(O)N(R⁵)₂，-NHC(O)R⁵和-NHC(O)OR⁵，其中，每个R⁵独立地为H或烷基；条件是R²和R³不都是-H；R⁴是烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或杂芳基；其中，R¹、R²、R³和R⁴任选取代有一个或多个独立地选自以下所述的部分：烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环烷基，卤素，硫，硝基，肟基，乙酸酯基，丙酸酯基，新戊酰基，-OC(O)R⁵，-NC(O)R⁵，或-SC(O)R⁵，-OR⁵⁰，-NR⁵⁰R⁵¹，-C(O)OR⁵⁰，-C(O)R⁵⁰，-SO_0-2R⁵⁰，-SO₂NR⁵⁰R⁵¹，NR⁵²SO₂R⁵⁰，＝C(R⁵⁰R⁵¹)，＝NOR⁵⁰，＝NCN，＝C(halo)₂，＝S，＝O，-C(O)  (NR⁵⁰R⁵¹)，-OC(O)R⁵⁰，-OC(O)N(R⁵⁰R⁵¹)，-N(R⁵²)C(O)(R⁵⁰)，-N(R⁵²)C(O)OR⁵⁰，和-N(R⁵²)C(O)N(R⁵⁰R⁵¹)，其中，每个R⁵独立地为H或烷基，和R⁵⁰、R⁵¹和R⁵²各自独立地选自：H，烷基，环烷基，杂环烷基，杂芳基和芳基；Hal是卤素基团；该方法包括：(a)使甘氨酸乙酯或其盐与反应形成其中，Et是CH₃CH₂-，(b)还原形成化合物1：(c)使氨腈与过量的原甲酸三乙酯反应形成化合物2：(d)使化合物2与化合物1反应形成化合物3：(e)使化合物3与碱反应形成化合物4：(f)使化合物4与R²NHCO₂R¹在金属碱的存在下反应形成化合物盐5K：其中，M⁺是金属离子，(g)任选，使化合物盐5K与酸反应形成化合物5：(h)使化合物盐5K或化合物5与BrCH₂L在相转移催化剂的存在下反应形成化合物6：其中，L是R³或R³的受保护形式，包括带有保护基的R³，所述保护基选自乙酸酯基、丙酸酯基、新戊酰基，-OC(O)R⁵，-NC(O)R⁵，和-SC(O)R⁵基，其中，R⁵是H或C_1-12烷基；(i)将化合物6二卤代形成化合物7：(j)使化合物7与R⁴NH₂反应，并向其中加入碱，形成化合物9：和(k)(i)当L是R³时，化合物9即为化合物13，和(ii)当L是R³的受保护形式时，使化合物9与碱反应形成化合物13：