[发明专利]碱性非肽缓激肽拮抗剂及其药物组合物

摘要

本发明提供了具有缓激肽(BK)B2受体特异拮抗剂活性的式(I)的非肽化合物。该化合物的化学特征在于存在α，α－二取代的氨基酸，至少一个氨基是游离的或成盐的，或者是相应的季铵盐。这些BK受体拮抗剂是可以用于所有其中涉及所述受体的疾病的新一类药物。

主权项

1.通式(I)的化合物：其中，R1是氢原子或C1-C4烷基；R2和R3可以相同或不同地为C1-C4烷基，或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成具有3至7个碳原子的环状脂族基或具有3至7个原子、且其中的1个或2个选自N、O、S且其它为C原子的杂环脂族基；R4和R5可以相同或不同地为氢原子或C1-C4烷基；X选自卤素、OR1、SR1、CN、C1-C4烷基；B含有至少一个具有碱性特征的氨基或四烷基铵基且可以选自NR6(CH2)nNHCOY、NR6(CH2)nN(R6)-Y、NR6(CH2)nN(Y)2、NR6Y、N(Y)2、N(Y)(CH2)pY1和以下残基：R6为氢原子、C1-C6烷基；n＝1-12；Y选自氢、(CH2)pY1、(CH2)pNR6Y1、(CH2)pN(Y1)2、NR5R6、-NR6(CH2)qY1或以下残基：T选自-NR7R8、-NR14R18R19、-OR6；R7和R8可以相同或不同地为氢原子、C1-C4烷基、环己基，或NR7R8一起为选自以下的基团：i)任选被1或2个C1-C4烷基或环己基取代的胍，ii)任选含有另一个选自O、N、S的杂原子的5-7元氮杂环；Y1选自NR7R8、NR14R18R19或以下残基：Z选自H、C1-C6烷基、OR6、SR6、CF3、OCOR6、COR10、NHCOR6、SO2R6、SOR6、CO2R6、N(R6)2、Cl、Br、NO2、NH2、CN、F、咪唑、苯基、脒、胍、胍基-甲基；R9选自氢、-(CH2)q-L，其中L选自-OH、-NR5R6、-NR14R18R19、任选被1或2个C1-C4烷基取代的脒、任选被1或2个C1-C4烷基取代的胍；R10选自OR6、NR6R12；R11选自氢、-(CH2)q-L、-(CH2)p-NR4-(CH2)q-L；R12是氢原子、C1-C6烷基、COR6；R13选自H、C1-C6烷基、-(CH2)pW(CH2)qY1、Y、-COY、-CH2-Y；R15选自氢或直链或支链的C1-C4烷基；基团-NR16R17是任选含有另一个选自O、S、N的杂原子的5-7元脂族氮杂环；基团-NR14R18R19是季铵基，其中R14选自直链或支链C1-C4烷基，R18 和R19可以相同或不同地为直链或支链C1-C4烷基，或-NR18R19是任选含有另一个选自O、N、S的杂原子的5-7元氮杂环；W＝CH2、O、S、NR4、N(R4)2；p＝1-6，q＝1-6；和它们与选自如下的无机酸或有机酸形成的可药用盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、丙二酸、天冬氨酸、谷氨酸，以及可能的光学异构体或其混合物，包括外消旋物。