[发明专利]三环凝血酶受体拮抗剂

摘要

本发明涉及经杂环取代的式I三环化合物或其一医药上可接受的盐，其中：虚线代表一可选择的单键；代表一可选择双键；n为0－2；Q是环烷基，视情况可经R¹³及R¹⁴取代；R¹³及R¹⁴独立选自于(C₁－C₆)烷基、(C₃－C₈)环烷基、－OH、(C₁－C₆)烷氧基、R²⁷－芳基(C₁－C₆)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素及卤烷基；或R¹³与R¹⁴共同形成一具有3－6个原子的螺环或杂螺环；Het为视情况经一单环或双环取代的杂芳基；及B是一键结、亚烷基，或为视情况经取代的亚烯基或亚炔基，其中其他取代基如说明书中所规定。本发明也揭示含有这些化合物的医药组合物，及投用该化合物以治疗与血栓形成、动脉粥状硬化、再狭窄症、高血压、心绞痛、心律不整、心脏衰竭及癌症有关疾病的方法。本发明涵盖与其他心血管疾病治疗药物的联合治疗法。

主权项

1.一种以结构式I代表的化合物或其一医药上可接受的盐类或溶剂合物，其中：单虚线代表一可选择单键；代表一可选择双键；n是0-2；Q是：或R¹独立选自H、(C₁-C₆)烷基、氟(C₁-C₆)烷基-、二氟(C₁-C₆)烷基-、三氟(C₁-C₆)烷基-、(C₃-C₆)环烷基、(C₂-C₆)烯基、羟基-(C₁-C₆)烷基-及胺基(C₁-C₆)烷基；R²独立选自H、(C₁-C₆)烷基、氟(C₁-C₆)烷基-、二氟(C₁-C₆)烷基-、三氟(C₁-C₆)烷基-、(C₃-C₆)环烷基-、(C₂-C₆)烯基、羟基-(C₁-C₆)烷基-及胺基(C₁-C₆)烷基；R³是H、羟基、(C₁-C₆)烷氧基、-SOR¹⁶、-SO₂R¹⁷、-C(O)OR¹⁷、-C(O)NR¹⁸R¹⁹、-(C₁-C₆)烷基-C(O)NR¹⁸R¹⁹、(C₁-C₆)烷基、卤素、氟(C₁-C₆)烷基-、二氟(C₁-C₆)烷基-、三氟(C₁-C₆)烷基-、(C₃-C₆)环烷基、(C₃-C₆)环烷基-(C₁-C₆)烷基-、(C₂-C₆)烯基、芳基(C₁-C₆)烷基-、芳基(C₂-C₆)烯基-、杂芳基(C₁-C₆)烷基-、杂芳基(C₁-C₆)烷基-、杂芳基(C₂-C₆)烯基-、羟基(C₁-C₆)-烷基-、-NR²²R²³、NR²²R²³-(C₁-C₆)烷基、芳基、硫代(C₁-C₆)烷基-、(C₁-C₆)烷基-硫代(C₁-C₆)烷基-、(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基-、NR¹⁸R¹⁹-C(O)-(C₁-C₆)烷基-或(C₃-C₆)环烷基-(C₁-C₆)烷基-；Het是一具有5至10个原子的单环或双环杂芳基，其包含1至9个碳原子及1至4个独立选自N、O及S的杂原子，其中环中氮可形成氮-氧化物或带有(C₁-C₄)烷基的四价基团，其中Het通过环碳原子连接到B上，且其中Het基团经W取代；W是1至4个独立选自H、(C₁-C₆)烷基、氟(C₁-C₆)烷基-、二氟(C₁-C₆)烷基-、三氟(C₁-C₆)烷基-、(C₃-C₆)环烷基、羟基(C₁-C₆)烷基-、二羟基(C₁-C₆)烷基-、NR²⁵R²⁶(C₁-C₆)烷基-、硫代(C₁-C₆)烷基-、-OH、(C₁-C₆)烷氧基、卤素、-NR⁴R³、-C(O)OR¹⁷、-C(O)R¹⁶、(C₁-C₆)烷基硫基-、R²¹-芳基、R²¹-芳基(C₁-C₆)烷基-、芳基(其中相邻碳形成包含亚甲基二氧基的环)及R²¹-杂芳基；R⁴及R⁵独立选自H、(C₁-C₆)烷基、苯基、苄基及(C₃-C₆)环烷基，或R⁴与R⁵可共同形成-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-或-(CH₂)₂NR⁷-(CH₂)₂-，并与其所连接的氮形成一环；R⁶是H、(C₁-C₆)烷基或苯基；R⁷是H、(C₁-C₆)烷基、-C(O)-R¹⁶、-C(O)OR¹⁷或-SO₂R¹⁷；R⁸、R¹⁰及R¹¹独立选自R¹及-OR¹，其限制条件为存在可选择双键，而R¹⁰不存在；R⁹是H、OH或(C₁-C₆)烷氧基；B是-(CH₂)_n3-、顺式或反式-(CH₂)_n4CR¹²＝CR^12a(CH₂)_n5-或-(CH₂)_n4C≡C(CH₂)_n5-，其中n₃是0-5，n₄及n₅是0-2，而R¹²及R^12a独立选自H、(C₁-C₆)烷基及卤素；当虚线代表一单键时，则X是-O-或-NR⁶-；或当该键不存在时，则X是-OH或-NHR²⁰；当虚线代表一单键时，则Y是＝O、＝S、(H，H)、(H，OH)或(H，(C₁-C₆)烷氧基)；或当该键不存在时，则Y是＝O、(H，H)、(H，OH)、(H，SH)或(H，(C₁-C₆)烷氧基)；每一R¹³独立选自H、(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₈)环烷基、-(CH₂)_n6NHC(O)OR^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)R^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)NR⁴R⁵、-(CH₂)_n6NHSO₂R¹⁶、-(CH₂)_n6NHSO₂N⁴R⁵及-(CH₂)_n6C(O)NR²⁸R²⁹、卤烷基及卤素，其中，n₆是0-4；每一R¹⁴独立选自H、(C₁-C₆)烷基、-OH、(C₁-C₆)烷氧基、R²⁷-芳基(C₁-C₆)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-(CH₂)_n6NHC(O)OR^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)R^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)NR⁴R⁵、-(CH₂)_n6NHSO₂R¹⁶、-(CH₂)_n6NHSO₂NR⁴R⁵及-(CH₂)_n6C(O)NR²⁸R²⁹、卤素及卤烷基，其中n₆是0-4；或R¹³与R¹⁴共同形成一具有3-6个原子的螺环或杂螺环；其中，至少R¹³或R¹⁴中之一独立选自-(CH₂)_n6NHC(O)OR^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)R^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)NR⁴R⁵、-(CH₂)_n6NHSO₂R¹⁶、-(CH₂)_n6NHSO₂NR⁴R⁵及-(CH₂)_n6C(O)NR²⁸R²⁹，其中n₆是0-4；当虚线代表一单键时，则R¹⁵不存在，当键结不存在时，R¹⁵是H、(C₁-C₆)烷基、-NR¹⁸R¹⁹、或-OR¹⁷；R¹⁶独立选自(C₁-C₆)烷基、苯基及苄基；R^16b是H、烷氧基、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基-、R²²-O-C(O)-(C₁-C₆)烷基-、(C₃-C₆)环烷基、R²¹-芳基、R²¹-芳基(C₁-C₆)烷基、卤烷基、烯基、卤素取代的烯基、炔基、卤素取代的炔基、R²¹-杂芳基、R²¹-(C₁-C₆)烷基杂芳基、R²¹-(C₁-C₆)烷基杂环基烷基、R²⁸R²⁹N-(C₁-C₆)烷基、R²⁸R²⁹N-(CO)-(C₁-C₆)烷基、R²⁸R²⁹N-(CO)O-(C₁-C₆)烷基、R²⁸O(CO)N(R²⁹)-(C₁-C₆)烷基、R²⁸S(O)₂N(R²⁹)-(C₁-C₆)烷基、R²⁸R²⁹N-(CO)-N(R²⁹)-(C₁-C₆)烷基、R²⁸R²⁹N-S(O)₂N(R²⁹)-(C₁-C₆)烷基、R²⁸-(CO)N(R²⁹)-(C₁-C₆)烷基、R²⁸R²⁹N-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基、HOS(O)₂-(C₁-C₆)烷基、(OH)₂P(O)₂-(C₁-C₆)烷基、R²⁸-S-(C₁-C₆)烷基、R²⁸-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基或羟基(C₁-C₆)烷基；R¹⁷、R¹⁸及R¹⁹独立选自H、(C₁-C₆)烷基、苯基及苄基所组成的群；R²⁰是H、(C₁-C₆)烷基、苯基、苄基、-C(O)R⁶或-SO₂R⁶；R²¹是1至3个独立选自H、-CN、-CF₃、-OCF₃、卤素、-NO₂、(C₁-C₆)烷基、-OH、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)-烷基胺-、二-((C₁-C₆)烷基)胺基-、NR²⁵R²⁶(C₁-C₆)烷基-、羟基-(C₁-C₆)烷基-、-C(O)OR¹⁷、-C(O)R¹⁷、-NHCOR¹⁶、-NHSO₂R¹⁶、-NHSO₂CH₂CF₃、-C(O)NR²⁵R²⁶、-NR²⁵-C(O)-NR²⁵R²⁶、-S(O)R¹³、-S(O)₂R¹³及-SR¹³的取代基；R²²是H或(C₁-C₆)烷基；R²³是H、(C₁-C₆)烷基、-C(O)R²⁴、-SO₂R²⁴、-C(O)NHR²⁴或-SO₂NHR²⁴；R²⁴是(C₁-C₆)烷基、羟基(C₁-C₆)烷基或NR²⁵R²⁶-((C₁-C₆)烷基)-；R²⁵及R²⁶独立选自H及(C₁-C₆)烷基；R²⁷是1、2或3个选自H、(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基、(C₁-C₆)烷氧基、卤素及-OH的取代基；及R²⁸及R²⁹独立选自H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、R²⁷-芳基(C₁-C₆)烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基、杂环基、杂环基烷基及卤烷基；或R²⁸与R²⁹共同形成一具有3-6个原子的螺环或杂螺环。