[发明专利]制备作为蛋白激酶抑制剂的取代的嘧啶和嘧啶衍生物的方法

摘要

本发明提供了一种制备三－或四－取代的嘧啶的简单方法。本方法可以用于制备蛋白激酶、特别是Aurora激酶的抑制剂。这些抑制剂用于治疗或减轻Aurora介导的疾病或不适症的严重程度。

主权项

1.一种制备式I化合物的方法：其中：Q和T中的每一个独立地选自氧、硫或N(R)；每一个R独立地选自氢或任选取代的C1-6脂族基，其中：结合到同一个氮原子上的两个R任选地与该氮原子一起形成任选取代的3-7元单环的或8-10元双环的饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，该环除了结合的氮原子外还含有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；Rx是U-R5；R5选自卤素、NO2、CN、R或Ar；每一个U独立地选自价键或C1-4亚烷基链，其中：U中最多2个亚甲基单元任选地和独立地被替换为：-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)-、-C(O)-、-CO2-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-C(R)＝NN(R) 或-C(R)＝N-O-；每一个Ar独立地选自任选取代的环，该环选自3-7元单环的或8-10元双环的饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的含有0-4个杂原子的环，所述的杂原子独立地选自氮、氧或硫；Ry是-N(R1)2、-OR1或-SR1；每一个R1独立地选自R或3-8元单环的、8-10元双环的或10-12元三环的饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的含有0-4个杂原子的环，所述的杂原子独立地选自氮、氧或硫，其中：每一个R1任选地且独立地被最多4个选自R2的取代基取代；每一个R2独立地选自：-R3、-OR3、-SR3、-CN、-NO2、氧代、卤素、-N(R3)2、-C(O)R3、-OC(O)R3、-CO2R3、-SO2R3、-SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R3、-C(O)NR(R3)、-C(O)N(R3)2、-OC(O)NR(R3)、-OC(O)N(R3)2、-NR3C(O)R3、-NR3C(O)N(R3)2或-NR3CO2(R3)；每一个R3独立地选自R或Ar；Rz1选自C1-6脂族基或3-8元单环的、8-10元双环的或10-12元三环的饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的含有0-4个杂原子的环，所述的杂原子独立地选自氮、氧或硫，其中：Rz1被0-4个独立地选自R2基团的取代基取代；Rz2是C1-6脂族基或3-8元单环的、8-10元双环的饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的含有0-4个杂原子的环，所述的杂原子独立地选自氮、氧或硫，其中：Rz2被0-4个独立地选自氧代或U-R5的取代基取代；所述的方法包括在合适的介质中将式II化合物和式Ry-H化合物组合的步骤：Ry-H 其中：所述的合适的介质包括：i)合适的溶剂；和ii)任选地，合适的碱；且L3是合适的离去基团。