[发明专利]用于制备S西酞普兰的中间体的分离方法

摘要

本发明涉及用于制备S西酞普兰的式(II)二醇中间体和/或式(IV)酰化二醇的相反对映体的新的制备方法，方法包含酶酰化或脱酰化过程。

主权项

1.制备下式二醇的S-或R-对映体或其盐的方法：其中R是氰基或可转化为氰基的基团，Z是基团-CH₂-N(R′R″)，其中R′和R″是C_1-6烷基或R′和R″互相连接以形成包括与它们连接的N-原子的环结构，或Z是可转化为二甲基氨基甲基的基团，虚线是双键或单键，Hal是卤素，和/或制备下式的酰化二醇的相反对映体或其盐的方法：其中R、Z、虚线和Hal是如上定义的，W是O或S，R³是-Y-R¹，其中R¹是C_1-10-烷基、C_2-10-烯基或C_2-10-炔基，它们均可任选被取代基取代一次或多次，取代基选自：C_1-10-烷氧基、C_1-10-烷硫基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C_1-10-烷基氨基、二(C_1-10-烷基)氨基、芳基、芳氧基、芳硫基和杂芳基，或R¹是芳基；其中任何芳基和杂芳基可任选被取代基取代一次或多次，取代基选自：C_1-10-烷基、C_2-10-烯基、C_2-10-炔基、C_1-10-烷氧基、C_1-10-烷硫基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C_1-10-烷基氨基和二(C_1-10-烷基)氨基，和Y是键、O、S或NH，其包括：a)使下式的外消旋化合物：其中R、Z、虚线和Hal是如上定义的，使用下式的酰化试剂：或或或式R¹-N＝C＝O的异氰酸酯或式R¹-N＝C＝S的硫代异氰酸酯进行选择性酶酰化：其中X是O或S；W是O或S；U是O或S，V是卤素；R⁰是C_1-10-烷基、C_2-10-烯基或C_2-10-炔基，它们均可任选被取代基取代一次或多次，取代基选自：C_1-10-烷氧基、C_1-10-烷硫基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C_1-10-烷基氨基、二(C_1-10-烷基)氨基、芳基、芳氧基、芳硫基和杂芳基，或R⁰是芳基；其中任何芳基和杂芳基可任选被取代基取代一次或多次，取代基选自：C_1-10-烷基、C_2-10-烯基、C_2-10-炔基、C_1-10-烷氧基、C_1-10-烷硫基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C_1-10-烷基氨基和二(C_1-10-烷基)氨基；R¹是如R⁰所定义的；R²是如R⁰所定义的，或R²是合适的离去基团；或R⁰和R¹一起形成3-5个碳原子的链；其前提是，当X是S时W和U不是S；形成R-或S-形式的式(II)原料与下式化合物的相反对映体的混合物：其中R、W、Hal、R³、虚线和Z是如上定义的；或b)使下式的外消旋化合物：其中R、Z、W、Hal、虚线和R³是如上定义的；进行选择性酶脱酰化过程以形成R-或S-形式的下式脱酰化化合物：其中R、Hal、虚线和Z是如上定义的，和相反对映体形式的式(IV)酰化原料的混合物；随后任选，以任何顺序，分离式(II)化合物的S-或R-对映体和/或式(IV)化合物的相反对映体或其盐。