[发明专利]1－芳基－4－取代的哌嗪衍生物用作CCR1拮抗剂以治疗炎症和免疫疾病

摘要

提供了作为CCR1受体强有力拮抗剂的化合物，还在动物试验中确定了其对抗炎症，一种CCR1所致的标志性疾病状态，的功能。该化合物通常是芳基哌嗪衍生物并可用于药物组合物，用于治疗CCR1－介导的疾病的方法，以及在鉴定竞争性CCR1拮抗剂的试验中作为对照。

主权项

1.一种具有下式的化合物： 或其药学上可接受的盐，其中， 下标n是1-2的整数； 下标m是0-10的整数； 每个R¹是独立选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、C_2-8烯基、C₂-₈炔基、-COR^a、 -CO₂R^a、-CONR^aR^b、-NR^aCOR^b、-SO₂R^a、-X¹COR^a、-X¹CO₂R^a、-X¹CONR^aR^b、-X¹NR^aCOR^b、-X¹SO₂R^a、 -X¹SO₂NR^aR^b、-X¹NR^aR^b、-X¹OR^a的取代基，其中，X¹选自C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基、C_2-4亚炔基，每个R^a和R^b独立选自氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基，其中，每个 所述R¹取代基的脂肪族部分任选被选自OH、O(C_1-8烷基)、SH、S(C_1-8烷基)、CN、NO₂、 NH₂、NH(C_1-8烷基)、N(C_1-8烷基)₂中的1-3个成员取代； Ar¹选自苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹 喔啉基、嘌呤基，它们各自都任选被1-5个R²取代基取代，R²取代基独立选自卤素、 -OR^c、-OC(O)R^c、-NR^cR^d、-SR^c、-R^e、-CN、-NO₂、-CO₂R^c、-CONR^cR^d、-C(O)R^c、-OC(O)NR^cR^d、 -NR^dC(O)R^c、-NR^dC(O)₂R^e、-NR^c-C(O)NR^cR^d、-NH-C(NH₂)＝NH、-NR^eC(NH₂)＝NH、-NH-C(NH₂)＝NR^e、-NH-C(NHR^e)＝NH、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-NR^cS(O)₂R^e、-S(O)₂NR^cR^d、-N₃、-X²OR^c、 -X²OC(O)R^c、-X²NR^cR^d、-X²SR^c、-X²CN、-X²NO₂、-X²CO₂R^c、-X²CONR^cR^d、-X²C(O)R^c、 -X²OC(O)NR^cR^d、-X²NR^dC(O)R^c、-X²NR^dC(O)₂R^e、-X²NR^cC(O)NR^cR^d、-X²NH-C(NH₂)＝NH、 -X²NR^eC(NH₂)＝NH、-X²NH-C(NH₂)＝NR^e、-X²NH-C(NHR^e)＝NH、-X²S(O)R^e、-X²S(O)₂R^e、 -X²NR^cS(O)₂R^e、-X²S(O)₂NR^cR^d、-X²N₃，其中，X²选自C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基、C_2-4亚炔 基，每个R^c和R^d独立选自氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔 基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-4烷基、芳氧基-C_1-4烷基，每个R^e独立选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-4烷基、芳氧基 -C_1-4烷基，每个R^c、R^d和R^e还可任选被1-3个选自OH、O(C_1-8烷基)、SH、S(C_1-8烷基)、 CN、NO₂、NH₂、NH(C_1-8烷基)、N(C_1-8烷基)₂的成员取代； HAr是选自吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、二唑基、 噻二唑基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基 的杂芳基，其中每个都被1-5个独立选自卤素、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、吡地嗪基(pyridizinyl)、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、异 唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、二唑基、-OR^f、-OC(O)R^f、-NR^fR^g、-SR^f、-R^h、 -CN、-NO₂、-CO₂R^f、-CONR^fR^g、-C(O)R^f、-OC(O)NR^fR^g、-NR^gC(O)R^f、-NR^gC(O)₂R^h、 -NR^f-C(O)NR^fR^g、-NH-C(NH₂)＝NH、-NR^hC(NH₂)＝NH、-NH-C(NH₂)＝NR^h、-NH-C(NHR^h)＝NH、-S(O)R^h、-S(O)₂R^h、-NR^fS(O)₂R^h、-S(O)₂NR^fR^g、-NR^fS(O)₂R^h、-NR^fS(O)₂NR^fR^g、 -N₃、-X³OR^f、-X³OC(O)R^f、-X³NR^fR^g、-X³SR^f、-X³CN、-X³NO₂、-X³CO₂R^f、-X³CONR^fR^g、-X³C(O)R^f、 -X³OC(O)NR^fR^g、-X³NR^gC(O)R^f、-X³NR^gC(O)₂R^h、-X³NR^f-C(O)NR^fR^g、-X³NH-C(NH₂)＝NH、 -X³NR^hC(NH₂)-NH、-X³NH-C(NH₂)-NR^h、-X³NH-C(NHR^h＝NH、-X³S(O)R^h、-X³S(O)₂R^h、 -X³NR^fS(O)₂R^h、-X³S(O)₂NR^fR^b、-X³N₃的R³取代基取代，其中，X³选自C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基、C_2-4亚炔基，每个R^f和R^g独立选自氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、 C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-4烷基、芳氧基-C_1-4烷基，每个R^h独立选 自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-4烷基、芳氧基-C_1-4烷基，其中，R^f、R^g和R^h的脂肪族部分还任选被1-3个选自OH、O(C_1-8烷基)、SH、S(C_1-8烷基)、CN、NO₂、NH₂、NH(C_1-8烷基)、N(C_1-8烷基)₂的成员取代，其 中，任何存在的苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡地嗪基 (pyridizinyl)、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、异唑基、异噻唑基、三唑基、 四唑基、二唑基任选被1-3个选自卤素、-OR^f、-NR^fR^g、-R^h、-CN、-NO₂、-CO₂R^f、 -CONR^fR^g、-C(O)R^f、-X³OR^f、-X³NR^fR^g、-X³NR^fS(O)₂R^h或-X³S(O)ZNR^fR^g的取代基取代； L¹是含有1-3个选自C，N，O和S的主链原子的连接基、并任选被1-3个选自卤 素、苯基、-ORⁱ、-OC(O)Rⁱ、-NRⁱR^j、-SRⁱ、-R^k、-CN、-NO₂、-CO₂Rⁱ、-CONRⁱR^j、-C(O)Rⁱ、 -OC(O)NRⁱR^j、-NR^jC(O)Rⁱ、-NR^jOC(O)₂R^k、-X⁴ORⁱ、-X⁴OC(O)Rⁱ，-X⁴NRⁱR^j、-X⁴SRⁱ、-X⁴CN、 -X⁴NO₂、-X⁴CO₂Rⁱ、-X⁴CONRⁱR^j、-X⁴C(O)Rⁱ、-X⁴OC(O)NRⁱR^j、-X⁴NR^jC(O)Rⁱ、-X⁴NR^jC(O)₂R^k的取代基取代，其中，X⁴选自C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基、C_2-4亚炔基，每个Rⁱ和R^j独立 选自氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、杂芳基、芳 基-C_1-4烷基、芳氧基-C_1-4烷基，每个R^k独立选自C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、 C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-4烷基、芳氧基-C_1-4烷基；以及 条件是，所述化合物不是CASReg.No.492422-98-7，1-[[4-溴-5-甲基-3-(三氟甲 基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-(5-氯-2-甲基苯基)-哌嗪；CASReg.No.351986-92-0， 1-[[4-氯-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-(4-氟苯基)-哌嗪；CAS Reg.No.356039-23-1，1-[(3，5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-4-(4-氟苯 基)-哌嗪；1-(2-{4-硝基-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基}丙酰基)-4-苯基哌嗪；2-(2， 4-二硝基-咪唑-1-基)-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-(2，4-二硝基-咪唑 -1-基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(4-硝基-咪唑-1-基)-1-(4-苯基-哌嗪-1- 基)-乙酮和CASReg.No.492992-15-1，3-[3-氟-4-[4-[(1-吡唑基)乙酰基]哌嗪-1- 基]苯基]-5-[[(异唑-3-基)氨基]甲基]异唑。