[发明专利]C－取代的三环异噁唑啉衍生物及其作为抗抑郁剂的用途

摘要

本发明涉及式(I)的经取代的三环异噁唑啉衍生物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构物形式及其N－氧化物形式，更确定地说，是在三环部分的苯基部分经至少一个经由碳－碳键连接至苯基的基取代的三环二氢苯并吡喃并异噁唑啉、二氢喹啉并异噁唑啉、二氢萘并异噁唑啉和二氢苯并硫代吡喃并异噁唑啉衍生物，以及其制法，含其的医药组合物及其作为药剂的用途，尤其是用于治疗抑郁症、焦虑症、运动障碍、精神病、巴金森氏症和体重障碍，包括厌食症和贪食症，其中全部的变数是在权利要求1中定义。本化合物讶异地显现具有选择性血清素(5－HT)再摄取抑制剂活性并结合额外的α₂－肾上腺素能受体拮抗剂活性且显现无镇静作用的强烈的抗抑郁剂和/或抗焦虑剂活性和/或抗精神病剂和/或体重控制活性，鉴于其选择性血清素(5－HT)再摄取抑制剂活性以及α性，本发明的化合物也合适用于治疗和/或预防其中单独一种活性或该活性的组合具有医疗用途的疾病。

主权项

1.一种通式(I)的化合物其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构物形式及其N-氧化物形式，其中：X是CH2、N-R7、S或O；R7是选自氢、烷基、Ar、Ar-烷基、烷酰基、烷氧基羰基和单-和二(烷基)胺基羰基；R1和R2 各选自氢、卤素、羟基、-OSO2H、-OSO2CH3、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、四氢呋喃氧基、烷基羰氧基、烷氧基烷基羰氧基、吡啶基羰氧基、烷基羰氧基烷氧基、烷氧基羰氧基、烯氧基、烯基羰氧基、单-或二(烷基)胺基烷氧基、-N-R10R11、烷硫基、Alk、Ar和Het；条件是R1和R2中至少一个选自Alk、Ar或Het，其中Alk是氰基、CN-OH、CN-氧烷基、烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷氧基烷基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、Ar-烷基、Ar-羰基烷基、Ar-氧烷基、单-或二(烷基)胺基烷基、单-或二(烷基羰基)胺基烷基、单-或二(烷基)胺基羰基烷基、Het-烷基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基、单-或二(烷基)胺基羰基、Ar-羰基和Ar-氧羰基；Ar是苯基或萘基，视需要经一或多个卤素、氰基、氧代基、羟基、烷基、甲酰基、烷氧基或胺基取代；Het是选自Het1、Het2和Het3的杂环基；Het1是选自包括吡咯烷基、二氧杂环戊烯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二氧基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基和四氢呋喃基的脂族单环杂环基；Het2 是选自2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基和吡唑啉基的半芳族单环杂环基；Het3是选自包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基的芳族单环杂环基；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的芳族二环杂环基；其中各Her1、Het2和Het3-基可视需要在碳或杂原子上经卤素、羟基、烷氧基、烷基、Ar、Ar-烷基、甲酰基、烷基羰基或吡啶基取代；R10和R11彼此独立地选自氢、烷基、Ar、Ar-烷基、吡咯烷基烷基、哌啶基烷基、高哌啶基烷基、哌嗪基烷基、吗啉基烷基、单-或二(烷基)胺基烷基、烷基羰基、烯基羰基、Ar-羰基、吡啶基羰基、烷氧基羰基、单-或二(烷氧基羰基烷基)胺基羰基、吡咯烷基羰基、胺基亚胺基甲基、烷基胺基亚胺基甲基、N-苄基哌嗪基亚胺基甲基、烷基磺酰基和Ar-磺酰基；或R10和R11可与N一起形成选自下列的单价基和其中：R12选自氢、烷基、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基和单-或二(烷基)胺基羰基；各环视需要经q个R13基取代，各基彼此独立地选自烷基、氧代基、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基和烷氧基羰基且q是从0至6的整数；或R1和R2可一起形成二价基-R1-R2-，该二价基选自-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-和-CH＝CH-CH＝CH-；a和b 是不对称中心；(CH2)m是含m个碳原子的直链烃链，m是从1至4的整数；Pir是式(IIa)、(IIb)或(IIc)中任一个基视需要经n个R8基取代，其中：各R8彼此独立地选自羟基、胺基、硝基、氰基、卤素和烷基；n是从0至5的整数；R9选自氢、烷基和甲酰基；R3代表视需要经取代的芳族碳环或杂环系统并含视需要经取代且部分或全部氢化的含1至6个原子的链长的烃链连接该环系统至Pir基且其可含一或多个选自O、N和S的杂原子；烷基代表含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基或含3至6个碳原子的环状饱和烃基，视需要经一或多个卤素、氰基、氧代基、羟基、甲酰基或胺基取代；烯基代表含一或多个双键的直链或支链不饱和烃基，视需要经一或多个卤素、氰基、氧代基、羟基、甲酰基或胺基取代；且卤素是氟、氯、溴和碘。