[发明专利]用作治疗剂的芳基羰基衍生物

摘要

本发明涉及通式(I)的芳基羰基衍生物，它们是葡糖激酶的激活剂，可以用于其中增加葡糖激酶活性比较有益的疾病的管理、治疗、控制或辅助治疗。

主权项

1.通式(I)化合物(I)A¹选自由亚芳基、亚杂芳基、稠合环烃基亚芳基、稠合杂环基亚芳基、稠合环烃基亚杂芳基或稠合杂环基亚杂芳基组成的组；其可选地被一个或多个取代基R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶和R²⁷取代，其中R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶和R²⁷彼此独立地选自由下列基团组成的组：卤素、-C(O)OR²、-C(O)R²、-CN、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-OR²、-NR²R³、C_1-6-烷基-Z-、C_2-6-烯基-Z-、C_2-6-炔基-Z-、芳基-C_1-6-亚烷基-Z-、杂芳基-C_1-6-亚烷基-Z-、杂环基-C_1-6-亚烷基-Z-、环烃基-C_1-6-亚烷基-Z-、N(R⁴R⁵)-C_1-6-亚烷基-Z-、R⁶-W¹-Z-、R⁶-W¹-C_1-6-亚烷基-Z-、R⁶-W¹-C_1-6-亚芳基-Z-、R⁶-W¹-亚杂芳基-Z-、R⁶-W¹-亚杂环基-Z-、R⁶-W¹-N(R⁴)-Z-、R⁶-N(R⁴)-Z、R⁶-W¹-C_1-6-亚烷基-Z-、杂环基-Z-C_1-6-亚烷基-、杂环基-C_1-6-亚烷基-Z-C_1-6-亚烷基-、C_3-10-环烃基-Z-C_1-6-亚烷基-、C_3-10-环烃基-C_1-6-亚烷基-Z-C_1-6-亚烷基-、C_3-10-环烃基-亚芳基-Z-、杂环基-亚芳基-Z-、C_3-10-环烃基-亚杂芳基-Z-、杂环基-亚杂芳基-Z-、芳基-C_3-10-亚环烃基-Z-、芳基-亚杂环基-Z-、杂芳基-C_3-10-亚环烃基-Z-、杂芳基-亚杂环基-Z-、杂环基-C_3-10-亚环烃基-Z-、芳基-亚杂芳基-Z-、杂芳基-亚芳基-Z-、芳基-亚芳基-Z-、杂芳基-亚杂芳基-Z-，其中任意一价或二价C_1-6-烷基、C_3-10-环烃基、杂环基、芳基或杂芳基部分可以可选地被一个或多个独立选自R²的取代基取代，其中R²和R³彼此独立地是氢、卤素、羟基、-CN、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-C(O)OH、-NH₂、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、芳氧基、R⁶-Z-、芳基-C_1-6-亚烷基-、杂芳基-C_1-6-亚烷基-、C_1-6-烷基-亚芳基-、C_1-6-烷基-亚杂芳基-、杂芳基或芳基；或者R²和R³当与同一氮原子连接时，与所述氮原子一起可以构成3至8元杂环，其中可选地含有一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子，并且可选地含有一条或两条双键；Z和W¹彼此独立地是直接的键、-O-、-N(R⁷)-、-N(R⁷)C(R⁷R⁸)-、-N(R⁷)CON(R⁸)-、-N(R⁷)SO₂-、-SO₂N(R⁷)-、-C(O)-、-C(O)-O-、-N(R⁷)SO₂N(R⁸)-或-O-C(O)-，其中R⁷和R⁸在每种个别情况下彼此独立地是氢或C_1-6-烷基；R⁴、R⁵和R⁶彼此独立地选自由氢、氰基、卤素、芳基、杂芳基、杂芳基-C_1-6-亚烷基、芳基-C_1-6-亚烷基、C_3-10-环烃基、可选被一个或多个C_1-6-烷基取代的杂环基或者可选被卤素、-S(O)₂CH₃或COOH取代的C_1-6-烷基组成的组；或者R⁴和R⁵可以一起构成具有式-(CH₂)_j-Q-(CH₂)_k-的环，键合于R⁴和R⁵所连接的氮原子，其中j和k彼此独立地是1、2、3或4；Q是直接的键、-CH₂-、-O-、-S-、-S(O₂)-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO₂NH-，其中R⁹和R¹⁰彼此独立地选自由氢、芳基、C_1-6-烷基和芳基-亚烷基-组成的组；L¹是键、-D-C_1-6-亚烷基-E-、-D-C_2-6-亚烯基-E-、-D-C_2-6-亚炔基-E-、-D-亚环烃基-E-、-D-亚杂环基-E-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-N(R¹¹)-或-C(＝N-OR¹²)-，其中D和E彼此独立地是直接的键、-O-或-S-；R¹¹选自氢、C_1-6-烷基、芳基、氨甲酰基、芳基-C_1-6-亚烷基-、杂芳基-C_1-6-亚烷基-、C_1-6-烷基-O-C(O)-、芳基-C_1-6-亚烷基-O-C(O)-、杂芳基-C_1-6-亚烷基-O-C(O)-、C_1-6-烷基-NH-C(O)-、芳基-C_1-6-亚烷基-NH-C(O)-、杂芳基-C_1-6-亚烷基-NH-C(O)-、C_1-6-烷基-SO₂-、芳基-C_1-6-亚烷基-SO₂-、杂芳基-C_1-6-亚烷基-SO₂-、芳基-SO₂-、杂芳基-SO₂-、C_1-6-烷基-NH-SO₂-、芳基-C_1-6-亚烷基-NH-SO₂-、杂芳基-C_1-6-亚烷基-NH-SO₂-、C_1-6-烷基-C(O)-、芳基-C_1-6-亚烷基-C(O)-、杂芳基-C_1-6-亚烷基-C(O)-、C_1-6-烷基-Y-、芳基-Y-、杂芳基-Y-、芳基-C_1-6-亚烷基-Y-、杂芳基-C_1-6-亚烷基-Y-、N(R¹³)(R¹⁴)-C_1-6-亚烷基-Y-和R¹⁵-W²-C_1-6-亚烷基-Y-，其中Y和W²彼此独立地是直接的键、-CH₂-、-SO₂-、-N(H)CO-、-N(H)SO₂-或-O-C(O)-；R¹³和R¹⁴彼此独立地选自氢、芳基、杂芳基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、芳基-C_1-6-亚烷基-、杂芳基-C_1-6-亚烷基-、芳基-C_1-6-烷氧基-、杂芳基-C_1-6-烷氧基-、C_1-6-烷基-亚芳基-、C_1-6-烷基-亚杂芳基-、C_1-6-烷氧基-亚杂芳基-或C_1-6-烷氧基-亚芳基-；或者R¹³和R¹⁴可以一起构成具有式-(CH₂)_o-X-(CH₂)_p-的环，其键合于R¹³和R¹⁴所连接的氮原子处，其中o和p彼此独立地是1、2、3或4；X是直接的键、-CH₂-、-O-、-S-、-S(O₂)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO₂-、-SO₂N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO₂NH-，其中R¹⁶和R¹⁷选自氢、芳基、杂芳基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、芳基-C_1-6-亚烷基-、杂芳基-C_1-6-亚烷基-、C_1-6-烷基-亚芳基-、C_1-6-烷基-亚杂芳基-、C_1-6-烷氧基-亚芳基-、C_1-6-烷氧基-亚杂芳基-、杂芳基芳基-C_1-6-烷氧基-或芳基-C_1-6-烷氧基-；R¹⁵选自由芳基、杂芳基、环烃基、杂环基、C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-亚烷基-或芳基-C_1-6-亚烷基-组成的组；R¹²选自氢、芳基、杂芳基、C_1-6-烷基、芳基-C_1-6-亚烷基-、杂芳基-C_1-6-亚烷基-、C_1-6-烷基-亚芳基-、C_1-6-烷基-亚杂芳基-、C_1-6-烷氧基-亚杂芳基-或C_1-6-烷氧基-亚芳基-；G¹是C_1-6-烷基、C_3-10-环烃基、C_3-10-环烃基-C_1-6-亚烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基，它们全部可以可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由-CN、-CF₃、-OCF₃、-OR¹⁸、-NR¹⁸R¹⁹、C_3-10-环烃基和C_1-6-烷基组成的组，其中R¹⁸和R¹⁹彼此独立地是氢、C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-亚烷基-、芳基-C_1-6-亚烷基-、C_1-6-烷基-亚芳基-、C_1-6-烷基-亚杂芳基-、杂芳基或芳基；或者R¹⁸和R¹⁹当连接于同一氮原子时，与所述氮原子一起可以构成3至8元杂环，其中可选地含有一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子，并且可选地含有一条或两条双键；或者G¹是芳基、杂芳基、杂环基、稠合环烃基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合芳基杂环基或稠合环烃基芳基，它们全部可以可选地被一个或多个选自R⁴⁰、R⁴¹和R⁴²的取代基取代；L²是直接的键、C_1-6-亚烷基、C_2-6-亚烯基、C_2-6-亚炔基、-N(R²⁰)-、-C_1-6-亚烷基-N(R²⁰)-、-C_2-6-亚烯基-N(R²⁰)-、-C_2-6-亚炔基-N(R²⁰)-，其中R²⁰是氢，或者R²⁰是C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、环烃基-W³-、杂环基-W³-、芳基-W³-、杂芳基-W³-，其可选地被一个或多个取代基R³⁰、R³¹和R³²取代，其中W³是C_1-6-亚烷基或直接的键；其中L¹和L²连接于A¹中相邻的原子处；L³是-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-C(O)CH₂C(O)-或-S(O)₂-；R¹是氢，或者R¹是C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、环烃基-W⁴-、杂环基-W⁴-、芳基-W⁴-或杂芳基-W⁴-，其可选地被一个或多个取代基R³³、R³⁴和R³⁵取代，其中W⁴是C_1-6-亚烷基或直接的键；G²是杂芳基、稠合杂环基杂芳基或稠合环烃基杂芳基，其可选地被一个或多个取代基R⁴³、R⁴⁴和R⁴⁵取代，其中所述杂芳基具备与连接所述杂芳基与-N(R¹)-的原子相邻的氮原子；或下式基团或其中G³和G⁵彼此独立地是C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、环烃基-R²²-、杂环基-R²²-、芳基-R²²-、杂芳基-R²²-，其可选地被一个或多个取代基R⁴⁶、R⁴⁷和R⁴⁸取代，其中R²²是亚烷基或直接的键；R²¹是氢、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、环烃基-W⁵-或杂环基-W⁵-，其可选地被一个或多个取代基R³⁶、R³⁷和R³⁸取代，或者R²¹是芳基-W⁵-或杂芳基-W⁵-，其可选地被一个或多个取代基R⁴⁹、R⁵⁰和R⁵¹取代，其中W⁵是C_1-6-亚烷基或直接的键；其中R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸彼此独立地选自-CHF₂、-CF₃、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂CF₃、-OCF₂CHF₂、-S(O)₂CF₃、-SCF₃、-OR⁵²、-NR⁵²R⁵³、-SR⁵²、-NR⁵²S(O)₂R⁵³、-S(O)₂NR⁵²R⁵³、-S(O)NR⁵²R⁵³、-S(O)R⁵²、-S(O)₂R⁵²、-C(O)NR⁵²R⁵³、-OC(O)NR⁵²R⁵³、-NR⁵²C(O)R⁵³、-CH₂C(O)NR⁵²R⁵³、-OCH₂C(O)NR⁵²R⁵³、-CH₂OR⁵²、-CH₂NR⁵²R⁵³、-OC(O)R⁵²、-C(O)R⁵²和-C(O)OR⁵²；或者C_2-6-烯基和C_2-6-炔基，它们可以可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-CN、-CF₃、-OCF₃、-OR⁵²、-NR⁵²R⁵³和C_1-6-烷基；或者C_3-10-环烃基、C_4-8-环烯基、杂环基、C_3-10-环烃基-C_1-6-亚烷基-、C_3-10-环烃基-C_1-6-烷氧基-、C_3-10-环烃氧基、C_3-10-环烃基-C_1-6-烷硫基-、C_3-10-环烃硫基、C_3-10-环烃基-C_2-6-亚烯基-、C_3-10-环烃基-C_2-6-亚炔基-、C_4-8-环烯基-C_1-6-亚烷基-、C_4-8-环烯基-C_2-6-亚烯基-、C_4-8-环烯基-C_2-6-亚炔基-、杂环基-C_1-6-亚烷基-、杂环基-C_2-6-亚烯基-、杂环基-C_2-6-亚炔基-、芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳基-C_1-6-烷氧基-、芳基-C_1-6-亚烷基-、芳基-C_2-6-亚烯基-、芳基-C_2-6-亚炔基-、杂芳基、杂芳基-C_1-6-亚烷基-、杂芳基-C_2-6-亚烯基-和杂芳基-C_2-6-亚炔基-，其中的芳基和杂芳基部分可选地可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-C(O)OR⁵²、-CN、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-OR⁵²、-NR⁵²R⁵³和C_1-6-烷基，其中R⁵²和R⁵³彼此独立地是氢、C_1-6-烷基、芳基-C_1-6-亚烷基-杂芳基-C_1-6-亚烷基-杂芳基或芳基；或者R⁵²和R⁵³当连接于同一氮原子时，与所述氮原子一起可以构成3至8元杂环，其中可选地含有一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子，并且可选地含有一条或两条双键；R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷、R⁴⁸、R⁴⁹、R⁵⁰和R⁵¹彼此独立地是-CN、-NO₂、-S(O)₂CF₃、-SCF₃、-OR⁵⁴、-NR⁵⁴R⁵⁵、-SR⁵⁴、-NR⁵⁴S(O)₂R⁵⁵、-S(O)₂NR⁵⁴R⁵⁵、-S(O)NR⁵⁴R⁵⁵、-S(O)R⁵⁴、-S(O)₂R⁵⁴、-C(O)NR⁵⁴R⁵⁵、-OC(O)NR⁵⁴R⁵⁵、-NR⁵⁴C(O)R⁵⁵、卤素、-S-C_1-6-亚烷基-OR⁵⁴、-S(O)₂-C_1-6-亚烷基-OR⁵⁴、-C_1-6-亚烷基-S-R⁵⁴、-C_1-6-亚烷基-S(O)R⁵⁴、-C_1-6-亚烷基-S(O)₂R⁵⁴、-C_1-6-亚烷基-N(R⁵⁴)S(O)₂R⁵⁵、-N(R⁵⁴)S(O)₂R⁵⁵、-C_1-6-亚烷基-CN、-C_1-6-亚烷基-C(O)NR⁵⁴R⁵⁵、-C_1-6-亚烷基-N(R⁵⁴)C(O)R⁵⁵、-N(R⁵⁴)C(O)R⁵⁵、-C_1-6-亚烷基-N(R⁵⁴)C(O)NR⁵⁵R⁵⁶、-C_1-6-亚烷基-NHC(＝NR⁵⁴)NR⁵⁵R⁵⁶、-C_1-6-亚烷基-N(R⁵⁴)C(O)OR⁵⁵、-N(R⁵⁴)C(O)OR⁵⁵、-C_1-6-亚烷基-C(O)OR⁵⁴、-C_1-6-亚烷基-N(R⁵⁴)S(O)₂R⁵⁵、-OCH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵、-O(CH₂)_1-3OR⁵⁴、-C_1-6-亚烷基-O-R⁵⁴、-C_1-6-亚烷基-C(O)R⁵⁴、-C_1-6-亚烷基-NR⁵⁴R⁵⁵、-C(＝NR⁵⁴)-O-R⁵⁵、-C(＝N(OR⁵⁴))C(O)OR⁵⁵、-C(＝N(OR⁵⁴))C(O)R⁵⁵、-C_1-6-亚烷基-C(＝N(OR⁵⁴))C(O)⁵⁵、-C_1-6-亚烷基＝N-O-R⁵⁴、-C_1-6-亚烷基-N(R⁵⁴)S(O)₂NR⁵⁵R⁵⁶、-N(R⁵⁴)S(O)₂NR⁵⁵R⁵⁶、-N(R⁵⁴)S(O)₂NR⁵⁵R⁵⁶、-OC(O)R⁵⁴、-C_1-6-亚烷基-C(O)N(R⁵⁴)S(O)₂R⁵⁵、-C(O)N(R⁵⁴)S(O)₂R⁵⁵、-C_1-6-亚烷基-C(R⁵⁴)＝N-OR⁵⁵、-NHC(＝NR⁵⁴)NR⁵⁵R⁵⁶、-C_1-6-亚烷基-NHC(＝NR⁵⁴)NR⁵⁴R⁵⁵、-C_1-6-亚烷基-N＝C(N(R⁵⁴R⁵⁵))₂、-N＝C(N(R⁵⁴R⁵⁵))₂、-C(O)R⁵⁴和-C(O)OR⁵⁴；或者C_1-6-烷基、C_2-6-烯基和C_2-6-炔基，它们各自可以可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、R⁵⁴、-CN、-CF₃、-OCF₃、-OR⁵⁴、-C(O)OR⁵⁴、-NR⁵⁴R⁵⁵和C_1-6-烷基；或者C_3-10-环烃基、C_4-8-环烯基、杂环基、C_3-10-环烃基-C_1-6-亚烷基-、C_3-10-环烃基-C_1-6-烷氧基-、C_3-10-环烃氧基、C_3-10-环烃基-C_1-6-烷硫基-、C_3-10-环烃硫基、C_3-10-环烃基-C_2-6-亚烯基-、C_3-10-环烃基-C_2-6-亚炔基-、C_4-8-环烯基-C_1-6-亚烷基-、C_4-8-环烯基-C_2-6-亚烯基-、C_4-8-环烯基-C_2-6-亚炔基-、杂环基-C_1-6-亚烷基-、杂环基-C_2-6-亚烯基-、杂环基-C_2-6-亚炔基-，其中的杂环基部分可以可选地被一个或多个独立选自R⁷⁰的取代基取代；或者芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳基-C_1-6-烷氧基-、芳基-C_1-6-亚烷基-、芳基-C_2-6-亚烯基-、芳基-C_2-6-亚炔基-、杂芳基、杂芳基-C_1-6-亚烷基-、杂芳基-S-C_1-6-亚烷基-、杂芳基-C_2-6-亚烯基-和杂芳基-C_2-6-亚炔基-，其中的芳基和杂芳基部分可选地可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-C(O)OR⁵⁴、-CN、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-OR⁵⁴、-NR⁵⁴R⁵⁵或C_1-6-烷基，其中R⁵⁴、R⁵⁵和R⁵⁶彼此独立地是氢、C_1-6-烷基、-Si(C_1-6-烷基)₃、C_1-6-烷基-亚芳基-、C_1-6-烷基-亚杂芳基-、芳基-C_1-6-亚烷基-、杂芳基-C_1-6-亚烷基-、杂环基、杂环基-C_1-6-亚烷基-、杂芳基或芳基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R⁷¹的取代基取代；或者R⁵⁴和R⁵⁵彼此独立地是氢或-(CHR⁷²)_u-(CHR⁷³)_v-W⁶，其中u是0、1或2；v是0、1或2；R⁷²和R⁷³彼此独立地是氢、C_1-6-烷基、C_1-6-烷基-亚芳基-芳基、羟基、羟基烷基、-C(O)-O-R⁷⁵、氨基或氨基烷基；W⁶是氢、-O-R⁷⁵、-C(O)O-R⁷⁵、-C(O)-R⁷⁵、-CONR⁷⁵R⁷⁶、-NR⁷⁵R⁷⁶、-NHCH₂C(O)R⁷⁵、-NHC(O)R⁷⁵、-NHC(O)OR⁷⁵、-S(O)₂R⁷⁵、-NHS(O)₂R⁷⁵、烷基氨基或二烷基氨基；或者W⁶是五或六元环，其中至少一个环原子是氮，其余环原子是碳或氧，或者可选地被C_1-6-烷基、-C(O)-O-R⁷⁵、-(CH₂)_1-3C(O)O-R⁷⁵、＝O取代；或者W⁶是邻苯二酰亚氨基或杂环基，或者R⁵⁴和R⁵⁵当连接于同一氮原子时，与所述氮原子一起可以构成3至8元杂环，其中可选地含有一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子，并且可选地含有一条或两条双键，并且可选地被一个或多个C_1-6-烷基取代；R⁷⁰是＝O、-C(O)CH₃、-S(O)₂CH₃、-CF₃、-C(O)O-R⁷⁵、-(CH₂)_1-3C(O)O-R⁷⁵或C_1-6-烷基；R⁷¹是＝O、C_1-6-烷基、环烃基、-C(O)O-R⁷⁵、-(CH₂)_1-3C(O)O-R⁷⁵、-(CH₂)_1-3NR⁷⁵R⁷⁶、-OH或氨基；R⁷⁵和R⁷⁶彼此独立地是氢、卤素、-OH、-CF₃或可选被-NH₂取代的C_1-6-烷基；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。