[发明专利]过度增生性疾病的组合治疗

摘要

本发明涉及治疗过度增生性疾病的方法。更具体地，本发明涉及治疗过度增生性疾病，例如癌症的方法，其包含向需要此种治疗的哺乳动物中同时或者先后给予：(i)治疗有效量的紫杉烷衍生物，选自碳铂、四铂和拓扑替康的铂配合络合物，选自吉西他滨盐酸盐和5－FU的核苷类似物，蒽环类抗生素，选自依托泊甙、替尼伯甙、氨吖啶、拓扑替康和Camptosar^的拓扑异构酶，芳香酶抑制剂；以及(ii)治疗有效量的异噻唑衍生物。本发明组合可以任选的包含抗高血压治疗剂。本发明还涉及治疗哺乳动物中过度增生性疾病有效的药物组合物，该药物组合物包含上述组合。本发明还涉及试剂盒，其具有包含化学式1所示化合物的第一室，包含紫杉烷衍生物、铂配合络合物、核苷类似物、蒽环类抗生素、拓扑异构酶抑制剂或芳香酶抑制剂的第二室以及包含抗高血压剂的第三室。

主权项

1.一种治疗哺乳动物中过度增生性疾病的方法，其包含向需要此种治疗的所述哺乳动物同时地或先后地给予：(i)治疗有效量紫杉烷衍生物，选自碳铂、四铂和拓扑替康的铂配合络合物，选自吉西他滨盐酸盐和5-FU的核苷类似物，蒽环类抗生素，选自依托泊甙、替尼伯甙、氨吖啶、拓扑替康和Camptosar^的拓扑异构酶，芳香酶抑制剂；以及(ii)治疗有效量的化学式1所示化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中：其中X¹为O或S；R¹为H、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、-C(O)(C₁-C₁₀烷基)、-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-(CH₂)_t(4-10元杂环)、-C(O)(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)或-C(O)(CH₂)_t(5-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述烷基任选包含1或2个选自O、S和-N(R⁶)-的基团，条件是其中两个O原子、两个S原子或者O和S原子不能直接相连；所述芳基和杂环R¹任选地稠合到C₆-C₁₀芳基、C₅-C₈饱和环基或5-10元杂环基上；上述杂环中1或2个碳原子任选地被氧(＝O)所取代；上述R¹的-(CH₂)_t-任选地包含碳碳双键或三键，其中t为2-5的整数；并且除了H之外，上述R¹任选地被1-3个R⁴所取代；R²为选自在R¹定义中的取代基、-SO₂(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-SO₂(CH₂)_t(5-10元杂环)和-OR⁵，t为0-5的整数，上述R²的-(CH₂)_t-任选包含碳碳双键或三键，其中t为2-5的整数，并且上述R²任选被1-3个R⁴所取代；或者R¹和R²可以和与之各自相连的氮一起形成4-10元饱和单环或多环或5-10元杂芳环，其中所述饱和环与杂芳环除了含有与R¹和R²相连的氮以外还任选地包含1或2个杂原子，该杂原子选自O、S和-N(R⁶)-，当R¹和R²一起成为所述的杂芳基时，所述-N(R⁶)-任选为＝N-或-N＝，所述的饱和环可以通过包含1或2个碳碳双键任选部分不饱和，并且所述饱和环与杂芳环，包括所述-N(R⁶)-的R⁶，任选地被1-3个R⁴所取代；R³为H、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)或-(CH₂)_t(5-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述烷基任选包含1或2个选自O、S和-N(R⁶)-的基团，条件是其中两个O原子、两个S原子或者O和S原子不能直接相连；所述芳基和杂环R³任选地稠合到C₆-C₁₀芳基、C₅-C₈饱和环基或5-10元杂环基上；上述杂环中1或2个碳原子任选地被氧(＝O)所取代；上述R³的-(CH₂)_t-任选地包含碳碳双键或三键，其中t为2-5的整数；并且上述R³任选地被1-5个R⁴所取代；每个R⁴可以独立地选自C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、卤素、腈基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR⁵、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-NR⁶SO₂R⁵、-SO₂NR⁵R⁶、-NR⁶C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、-S(O)_jR⁷其中j为0-2的整数、-SO₃H、-NR⁵(CR⁶R⁷)_tOR⁶、-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-SO₂(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-S(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-O(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-(CH₂)_t(5-10元杂环)和-(CR⁶R⁷)_mOR⁶，其中m为1-5的整数，t为0-5的整数；所述烷基任选包含1或2个选自O、S和-N(R⁶)-的基团，条件是其中两个O原子、两个S原子或者O和S原子不能直接相连；所述芳基和杂环R⁴任选地稠合到C₆-C₁₀芳基、C₅-C₈饱和环基或5-10元杂环基上；上述杂环中1或2个碳原子任选地被氧(＝O)所取代；并且上述R⁴的烷基、芳基和杂环任选地被1-3个取代基所取代，其中取代基可以独立地选自卤素、腈基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR⁶SO₂R⁵、-SO₂NR⁵R⁶、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、-(CR⁶R⁷)_mOR⁶其中m为1-5的整数、-OR⁵和在R⁵中定义的取代基；每个R⁵可以独立地选自H、C₁-C₁₀烷基、-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)和-(CH₂)_t(5-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述烷基任选包含1或2个选自O、S和-N(R⁶)-的基团，条件是其中两个O原子、两个S原子或者O和S原子不能直接相连；所述芳基和杂环R⁵任选地稠合到C₆-C₁₀芳基、C₅-C₈饱和环基或5-10元杂环基上；并且除了H之外，上述R⁵取代基任选地被1-3个取代基所取代，其中取代基可以独立地选自卤素、腈基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-CO(O)R⁶、-NR⁶C(O)R⁷、-C(O)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基；每个R⁶和R⁷为独立的H或C₁-C₆烷基。