[发明专利]稠合吡咯－嘧啶衍生物

摘要

本发明涉及新的稠合吡咯嘧啶衍生物，制备它们的方法和含有它们的药物组合物。本发明的稠合吡咯嘧啶衍生物显示提高的磷脂酰肌醇－3－激酶(PI3K)抑制作用，尤其是PI3K－γ抑制，可用于预防和治疗与PI3K，尤其是PI3K－γ活性有关的疾病。更具体地说，本发明的吡咯衍生物用于治疗和预防如下疾病：炎性和免疫调节疾病，例如哮喘、遗传性过敏皮炎、鼻炎、过敏疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒性休克、关节疾病、自免疫病理学，例如风湿性关节炎、和Graves疾病、癌症、心肌收缩性疾病、心力衰竭、血栓栓塞、局部缺血和动脉硬化症。本发明的化合物还用于肺动脉高血压、肾衰竭、心脏肥大，以及神经退化疾病，例如帕金林疾病、早老性痴呆、糖尿病和病灶缺血，因为这些疾病也与人或动物患者中的PI3K活性有关。

主权项

1.式(I)的稠合吡咯嘧啶衍生物，它们的互变和立体异构形式和它们的盐：其中X表示CR⁵R⁶或NH；Y¹表示CR³或N；在之间的化学键表示单键或双键，其前提是，当表示双键时，Y²和Y³分别表示CR⁴或N，和当表示单键时，Y²和Y³分别表示CR³R⁴或NR⁴；Z¹、Z²、Z³和Z⁴分别表示CH、CR²或N；R¹表示任选带有1-3个选自R¹¹的取代基的芳基、任选带有1-3个选自R¹¹的取代基的C_3-8环烷基、任选被芳基、杂芳基、C_1-6烷氧基芳基、芳氧基、杂芳氧基或一个或多个卤素取代的C_1-6烷基、任选被羧基、芳基、杂芳基、C_1-6烷氧基芳基、芳氧基、杂芳氧基或一个或多个卤素取代的C_1-6烷氧基，或3-15元单-或双环杂环，它是饱和或不饱和的，任选带有1-3个选自R¹¹的取代基，和含有选自N、O和S的1-3个杂原子，其中R¹¹表示卤素、硝基、羟基、氰基、羧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基、N-(甲酰基)-N-(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6烷基磺酰基)氨基、N-(羧基C_1-6烷基)-N-(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6烷氧基羰基)氨基、N-[N，N-二(C_1-6烷基)氨基亚甲基]氨基、N-[N，N-二(C_1-6烷基)氨基(C_1-6烷基)亚甲基]氨基、N-[N，N-二(C_1-6烷基)氨基C_2-6烯基]氨基、氨基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基羰基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基羰基、C_3-8环烷基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷氧基羰基、N-芳基氨基，其中所述芳基部分任选带有1-3个选自R¹⁰¹的取代基、N-(芳基C_1-6烷基)氨基，其中所述芳基部分任选带有1-3个选自R¹⁰¹的取代基、芳基C_1-6烷氧基羰基，其中所述芳基部分任选带有1-3个选自R¹⁰¹的取代基、任选被单-、二-或三-卤素、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基或N，N-二(C_1-6烷基)氨基取代的C_1-6烷基、任选被单-、二-或三-卤素、氨基、N-(C_1-6烷基)磺酰胺或N-(芳基)磺酰胺取代的C_1-6烷氧基，或5-7元饱和或不饱和环，含有1-3个选自O、S和N的杂原子并任选带有1-3个选自R¹⁰¹的取代基，其中R¹⁰¹表示卤素、羧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基羰基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基羰基、吡啶基、任选被氰基或单-、二-或三-卤素取代的C_1-6烷基，或任选被氰基、羧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基羰基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基羰基或单-、二-或三-卤素取代的C_1-6烷氧基；R²表示羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)-N-(C_1-6烷基)氨基、C_1-6酰氧基、氨基C_1-6酰氧基、C_2-6烯基、芳基、5-7元饱和或不饱和杂环，它含有1-3个选自O、S和N的杂原子，任选被羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氧代、氨基、氨基C_1-6烷基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基、N-(C_1-6烷基)羰基氨基、苯基、苯基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、氨基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基羰基或N，N-二(C_1-6烷基)氨基取代、-C(O)-R²⁰其中R²⁰表示C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氰基，或5-7元饱和或不饱和杂环，其含有1-3个选自O、S和N的杂原子，并任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基、苯基或苄基取代，被R²¹任选取代的C_1-6烷基、或被R²¹任选取代的C_1-6烷氧基，其中R²¹表示氰基、单-、二-或三-卤素、羟基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)氨基、N-(卤代苯基C_1-6烷基)氨基、氨基C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、-C(O)-R²⁰¹、-NHC(O)-R²⁰¹、C_3-8环烷基、异吲哚基、邻苯二甲酰亚氨基、2-氧代-1，3-噁唑烷基、芳基，或5或6元饱和或不饱和杂环，其含有1-4个选自O、S和N的杂原子，任选被羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、羟基C_1-6烷氧基、氧代、氨基、氨基C_1-6烷基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氰基或苄基取代，其中R²⁰¹表示羟基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(卤代苯基C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、氨基C_2-6烯基、C_1-6烷氧基，或5或6元饱和或不饱和杂环，其含有1-4个选自O、S和N的杂原子，任选被羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、羟基C_1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氰基或苄基取代，R³表示H、卤素、氨基羰基或被芳基C_1-6烷氧基或单-、二-或三-卤素任选取代的C_1-6烷基；R⁴表示H或C_1-6烷基；R⁵表示H或C_1-6烷基；和R⁶表示卤素、H或C_1-6烷基。