[发明专利]具有TIE2(TEK)活性的稠合吡啶和嘧啶

摘要

结构式(I)化合物用于在温血动物(例如人)体内产生抗血管生成作用，其中A与其连接的碳原子一起构成稠合5－元杂芳环，其中所述杂芳环包含1－2个选自O、N和S的杂原子，而且在结构式(I)中，包含G的5－元环与A形成的环相对于标记#的桥头碳间位连接；G选自O、S和NR⁵；Z选自N和CR⁶；Q¹选自任选取代的芳基和杂芳基，而R¹－R⁶取代基的定义见说明书。

主权项

1.一种以下结构式I的化合物或其药物学上可接受的盐：结构式I其中：A与其连接的碳原子一起构成稠合5-元杂芳环，其中所述杂芳环包含1-2个选自O、N和S的杂原子，且在结构式I中，包含G的5-元环与A形成的环相对于#标记桥头碳间位连接；G选自O、S和NR⁵；Z选自N和CR⁶；Q¹选自芳基和杂芳基，且其中Q¹任选被1个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)链烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)链炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基、3-(1-6C)烷基脲基、(1-6C)烷氧基羰基氨基，选自下式的基团：                          -X¹-R⁷其中X¹为一个化学键或者选自O和N(R⁸)，其中R⁸为氢或(1-6C)烷基，且R⁷为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，以及选自下式的基团：                          -X²-Q²其中X²为一个化学键或者选自O、S、SO、SO₂、N(R⁹)、CO、CH(OR⁹)、CON(R⁹)、N(R⁹)CO、N(R⁹)CON(R⁹)、SO₂N(R⁹)、N(R⁹)SO₂、C(R⁹)₂O、C(R⁹)₂S和N(R⁹)C(R⁹)₂，其中R⁹为氢或(1-6C)烷基，且Q²为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，Q²任选具有1-3个相同或不同的取代基而且所述取代基选自三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团：                       -X³-R¹⁰其中X³为一个化学键或者选自O和N(R¹¹)，其中R¹¹为氢或(1-6C)烷基，且R¹⁰为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，且Q²中的任何杂环基任选具有1-2个氧代或硫代取代基；R¹选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)链烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)链炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，R²选自氢、氨基、羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、甲酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；R³独立为R⁴和R⁶定义中的基团，前提条件是R³不为氢，且当R³与A中的氮原子连接时，R³不为卤素；R⁵独立为R⁴和R⁶定义中的基团，前提条件是R⁵不为卤素；R⁴和R⁶可相同或不同而且选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)链烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)链炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团：                        Q⁴-X⁵-其中X⁵为一个化学键或者选自O、S、SO、SO₂、N(R¹²)、CO、CH(OR¹²)、CON(R¹²)、N(R¹²)CO、SO₂N(R¹²)、N(R¹²)SO₂、OC(R¹²)₂、SC(R¹²)₂和N(R¹²)C(R¹²)₂，其中R¹²为氢或(1-6C)烷基，且Q⁴为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-11C)环烷基、(3-11C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-11C)环烯基、(3-11C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且在R³、R⁴、R⁵或R⁶取代基中，任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选插入选自以下的基团链而被分隔开：O、S、SO、SO₂、N(R¹³)、CO、CH(OR¹³)、CON(R¹³)、N(R¹³)CO、SO₂N(R¹³)、N(R¹³)SO₂、CH＝CH和C≡C，其中R¹³为氢或(1-6C)烷基，且在R³、R⁴、R⁵或R⁶取代基中，任何CH₂＝CH-或HC≡C-基团任选于末端的CH₂＝或HC≡位具有选自以下的取代基：卤素、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或者选自下式的基团：                          Q⁵-X⁶-其中X⁶为一个化学键或者选自CO和N(R¹⁴)CO，其中R¹⁴为氢或(1-6C)烷基，且Q⁵为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-11C)环烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且在R³、R⁴、R⁵或R⁶取代基中，任何CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH₂或CH₃基团上具有1个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基或者选自以下的取代基：氧代、羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基、(1-6C)烷氧基羰基氨基、氨基磺酰基氨基、(1-6C)烷基氨基磺酰基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基氨基，或者选自下式的基团：                       -X⁷-Q⁶其中X⁷为一个化学键或者选自O、S、SO、SO₂、N(R¹⁵)、CO、CH(OR¹⁵)、CON(R¹⁵)、N(R¹⁵)CO、SO₂N(R¹⁵)、N(R¹⁵)SO₂、C(R¹⁵)₂O、C(R¹⁵)₂S和N(R¹⁵)C(R¹⁵)₂，其中R¹⁵为氢或(1-6C)烷基，且Q⁶为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-11C)环烷基、(3-11C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-11C)环烯基、(3-11C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且在R³、R⁴、R⁵或R⁶上的取代基中，任何芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基任选具有1个或多个相同或不同的选自以下的取代基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，选自下式的基团：                        -X⁸-R¹⁶其中X⁸为一个化学键或选自O和N(R¹⁷)，其中R¹⁷为氢或(1-6C)烷基，且R¹⁶为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)链烷酰基氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基，以及选自下式的基团：                        -X⁹-Q⁷其中X⁹为一个化学键或者选自O、S、SO、SO₂、N(R¹⁸)、CO、CH(OR¹⁸)、CON(R¹⁸)、N(R¹⁸)CO、SO₂N(R¹⁸)、N(R¹⁸)SO₂、C(R¹⁸)₂O、C(R¹⁸)₂S和N(R¹⁸)C(R¹⁸)₂，其中R¹⁸为氢或(1-6C)烷基，且Q⁷为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-11C)环烷基、(3-11C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-11C)环烯基、(3-11C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，Q⁷任选具有1-2个相同或不同的选自以下的取代基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或者当G为NR⁵时，R⁴和R⁵与它们连接的原子一起构成稠合5-或6-元杂芳环或杂环，且其中所述稠合5-或6-元环任选具有1个或多个与R⁴定义相同的取代基，且如此形成的任何稠合5-或6-元杂环任选具有1-2个氧代或硫代取代基，且在R³、R⁴、R⁵或R⁶取代基中，任何杂环基任选具有1-2个氧代或硫代取代基；m为0、1或2，且其中各个R³基团可相同或不同。